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Behandlung schwer hirnverletzter Patienten mit Apomorphin

8. Februar 2022 aktualisiert von: Steven Laureys, University of Liege

Behandlung von Patienten mit schweren Hirnverletzungen mit Apomorphin: eine Verhaltens- und Neuroimaging-Studie

Hintergrund:

Patienten, die eine schwere Hirnverletzung überleben, können chronische Bewusstseinsstörungen entwickeln. Die Behandlung dieser Patienten zur Verbesserung der Genesung ist aufgrund knapper und ineffizienter therapeutischer Optionen äußerst schwierig.

Unter den pharmakologischen Behandlungen hat Apomorphin, ein starker direkter Dopaminagonist, vielversprechende Wirkungen auf das Verhalten gezeigt, aber seine wahre Wirksamkeit und sein Mechanismus bleiben unbekannt. Diese Pilotstudie zielt darauf ab, die Wirkungen der subkutanen Infusion von Apomorphin bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen zu überprüfen, die neuronalen Netzwerke zu untersuchen, auf die diese Behandlung abzielt, und die Machbarkeit einer größeren doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie zu bewerten.

Methoden/Design:

Diese Studie ist eine prospektive offene klinische Pilotstudie. Sechs Patienten, bei denen Bewusstseinsstörungen diagnostiziert wurden, werden eingeschlossen, um eine 4-wöchige Behandlung mit täglichen subkutanen Infusionen von Apomorphinhydrochlorid zu erhalten. Die Patienten werden vor Beginn der Therapie vier Wochen lang und während der Behandlung engmaschig überwacht und nach dem Auswaschen einer vierwöchigen stationären Nachsorge sowie einer zweijährigen Langzeit-Fernnachsorge unterzogen. Kurz vor und nach dem Behandlungsschema erhalten die Probanden eine multimodale Bewertungsbatterie einschließlich bildgebender Untersuchungen.

Das primäre Ergebnis wird als Verhaltensreaktion auf die Behandlung bestimmt, gemessen anhand von Änderungen der Diagnose unter Verwendung der Coma Recovery Scale - Revised (CRS-R), während sekundäre Ergebnismessungen die Nociception Coma Scale - Revised (NCS-R, circadian rhythm changes using) umfassen Aktimetrie, Körperkerntemperaturmessung und Nacht-Elektroenzephalographie (EEG), Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Ruhezustands-High-Density-EEG und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT). Die Glasgow Outcome Scale - Extended (GOS-E) und eine telefonadaptierte Version des CRS-R werden für die Langzeitnachsorge verwendet.

Statistische Analysen konzentrieren sich auf den Nachweis von Veränderungen, die durch die Behandlung mit Apomorphin auf individueller Ebene (Vergleich von Daten vor und nach der Behandlung) und auf Gruppenebene (Vergleich von Respondern mit Non-Respondern) induziert werden. Das Ansprechen auf die Behandlung wird auf vier verschiedenen Ebenen gemessen: 1. Verhaltensreaktion (CRS-R, NCS-E, GOS-E), 2. Hirnstoffwechsel (PET), 3. Netzwerkkonnektivität (fMRT im Ruhezustand und High-Density EEG) und 4. Änderungen des zirkadianen Rhythmus (Aktimetrie, Körpertemperatur, Nacht-EEG).

Diskussion:

Apomorphin ist ein vielversprechender und sicherer Kandidat für die Behandlung von Bewusstseinsstörungen, aber seine Wirksamkeit, das Profil der ansprechenden Population und der zugrunde liegende Mechanismus müssen noch bestimmt werden. Diese Pilotstudie wird beispiellose Daten liefern, die es ermöglichen, die Reaktion auf Apomorphin mit multimodalen Methoden zu untersuchen und ein neues Licht auf die Gehirnnetzwerke zu werfen, auf die dieses Medikament in Bezug auf Stoffwechsel, funktionelle Konnektivität und Verhaltensreaktion abzielt. Ziel der Forscher ist es, den Phänotyp potenzieller Responder besser zu definieren, um sie leichter zu identifizieren und ein personalisiertes Patientenmanagement zu entwickeln. Diese vorläufige Studie wird den Grundstein für eine spätere placebokontrollierte Doppelblindstudie in größerem Maßstab legen, die quantitative Daten zur kontrollierten Effektgröße für die Spontanheilung liefern wird.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

8

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Liège, Belgien, 4000
        • University Hospital of Liege
    • Brabant Wallon
      • Ottignies, Brabant Wallon, Belgien, 1340
        • Neurological Hospital Center William Lennox

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 55 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • 18-55 Jahre alt.
  • Klinisch stabil, unabhängig von medizinischen Beatmungsgeräten.
  • Diagnostiziert als inaktives Wachheitssyndrom oder minimal bewusster Zustand gemäß den internationalen Kriterien und basierend auf mindestens 2 konsistenten CRS-R in den letzten 14 Tagen (ein CRS-R in den letzten 7 Tagen).
  • Mehr als 6 Wochen nach der Insult (Beginn der Apomorphin-Behandlung nach mindestens 10 Wochen)
  • Keine ernsthaften neurologischen Beeinträchtigungen außer im Zusammenhang mit ihrer erworbenen Hirnverletzung.
  • Keine anderen neurologischen Medikamente als Antiepileptika oder Antispastika innerhalb der letzten zwei Wochen.
  • Keine Anwendung anderer dopaminerger Medikamente als Apomorphin innerhalb der letzten zwei Wochen.
  • Einverständniserklärung des gesetzlichen Vertreters des Patienten (falls sich der Patient erholt, wird auch dessen Zustimmung eingeholt).

Ausschlusskriterien:

  • Anwendung von Dopamin-Agonisten oder -Antagonisten (z. Amantadin, Bromocriptin, L-Dopa, Pramipexol, Ropinirol, Amphetamin, Bupropion, Methylphenidat/Risperidon, Haloperidol, Chlorpromazin, Flupentixol, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin) in den letzten 4 Wochen oder 4 Halbwertszeiten des Arzneimittels.
  • Einnahme von Arzneimitteln mit bekannter signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls (z. Antiarrhythmika der Klasse 1, Sotalol, Makrolide, Chinolone, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva. Methadon, Chloroquin, Chinin)
  • Ein korrigiertes QT-Intervall über 480 ms (berechnet mit der Bazett-Formel auf einem Standard-EKG mit 12 Ableitungen, das in den letzten 14 Tagen aufgezeichnet wurde) oder andere Risikofaktoren für Arrhythmie (kongestive Herzinsuffizienz, schwere Leberfunktionsstörung oder signifikante Elektrolytstörung).
  • Eine Vorgeschichte früherer neurologischer Funktionsstörungen.
  • Kontraindikation für MRT, EEG oder PET (z. B. elektronische implantierte Geräte, aktive Epilepsie, externe ventrikuläre Drainage).
  • Konsum von Nitraten oder anderen Vasodilatatoren, auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel wie Barbiturate, Morphin und verwandte Drogen (relatives Ausschlusskriterium)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Behandlung mit Apomorphin

Behandlung durch subkutane Infusion von Apomorphinhydrochlorid 12 Stunden täglich während 30 Tagen: 5-tägige Titrationsphase (ansteigende Dosen von 0 auf 4 mg/h), 7 Tage Erhaltung bei 4 mg/h und 18 Tage Erhaltungsphase mit möglicher Erhöhung bis 6 mg/h bei guter Verträglichkeit.

Zwei Tage vor Beginn der Behandlung mit Apomorphin wird mit Domperidon 20 mg dreimal täglich per os (oder über eine Magensonde) begonnen, um häufige Nebenwirkungen zu reduzieren. Sie wird mindestens 7 Tage vor einem optionalen Ausschleichen ohne Übelkeit oder Erbrechen aufrechterhalten.
Arzneimittel: Apomorphinhydrochlorid 50 mg/10 ml Fertigspritze
Das Produkt wird mit einer externen kontinuierlichen subkutanen Infusionspumpe verabreicht.
Andere Namen:
  • APO-go PFS 5 mg/ml

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der Koma-Erholungsskala – überarbeitet (CRS-R)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (10x vor der Behandlung, 6x während der Behandlung und 5x nach der Behandlung)
Der CRS-R ist eine standardisierte validierte neurobehaviorale Skala zur Beurteilung von Patienten mit Bewusstseinsstörungen. Es ist in 6 Subskalen unterteilt: Hörfunktion (0-4 Punkte), Sehfunktion (0-5 Punkte), Motorik (0-6 Punkte), Oromotorik/Verbalfunktion (0-3 Punkte), Kommunikation (0-2 Punkte), Erregung (0-3 Punkte). Die Teilpunktzahlen werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl von 0 bis 23 Punkten zu berechnen. Höhere Werte weisen auf bessere Funktionen hin. Noch wichtiger ist, dass es die Diagnose des Patienten (Koma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) basierend auf dem Vorhandensein bestimmter Elemente in verschiedenen Subskalen (unabhängig von der Gesamtpunktzahl) liefert. Die Analysen werden nach Änderungen der Diagnose, Änderungen des Gesamtscores und Änderungen jedes Teilscores vor, während und nach der Behandlung mit Apomorphin suchen.
bis zu 90 Tage (10x vor der Behandlung, 6x während der Behandlung und 5x nach der Behandlung)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nozizeptions-Koma-Skala - überarbeitet (NCS-R)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (5x vor der Behandlung, 4x während der Behandlung und 5x nach der Behandlung)
Der NCS-R ist eine standardisierte validierte Skala zur Beurteilung der Schmerzwahrnehmung bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen, die nicht in der Lage sind, funktionell zu kommunizieren. Er ist in 3 Subskalen unterteilt: Motorische Reaktion (0-3 Punkte), Verbale Reaktion (0-3 Punkte) und Gesichtsausdruck (0-3 Punkte). Die Teilpunktzahlen werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl von 0 bis 9 Punkten zu berechnen. Höhere Werte weisen auf eine höhere Schmerzwahrnehmung hin. Die Analysen suchen nach Änderungen des Gesamtscores und Änderungen jedes Teilscores vor, während und nach der Behandlung mit Apomorphin.
bis zu 90 Tage (5x vor der Behandlung, 4x während der Behandlung und 5x nach der Behandlung)
Ruhe-EEG
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (4x vor der Behandlung, 4x während der Behandlung und 4x nach der Behandlung)
Änderungen der EEG-Spektralleistung innerhalb fester Bänder oder dynamischer Konnektivität unter Verwendung von Median-Spektralkonnektivität und graphentheoretischen Topologiemetriken (Clustering-Koeffizient, Pfadlänge, Modularität und Beteiligungskoeffizient) nach Apomorphin-Behandlung.
bis zu 90 Tage (4x vor der Behandlung, 4x während der Behandlung und 4x nach der Behandlung)
EEG mit auditiven Paradigmen
Zeitfenster: bis zu 90 Tage
Multivariater Klassifikator, der die Wahrscheinlichkeit angibt, Anzeichen von Bewusstsein zu haben, basierend auf einem maschinellen Lernansatz unter Verwendung von 120 EEG-Markern.
bis zu 90 Tage
HAUSTIER
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (1x vor der Behandlung und 1x nach der Behandlung)
Änderungen in der Quantifizierung des PET-Signals unter Verwendung standardisierter Aufnahmewerte von Fluordeoxyglucose nach Apomorphinbehandlung.
bis zu 90 Tage (1x vor der Behandlung und 1x nach der Behandlung)
fMRT
Zeitfenster: bis zu 90 Tage (1x vor der Behandlung und 1x nach der Behandlung)
Änderungen der funktionellen MRT-Konnektivität unter Verwendung eines Seed-Voxel-Ansatzes zwischen interessierenden Regionen (hier: Striatum, Globus pallidus interna, Thalamus und präfrontaler Kortex) und dem Zeitverlauf von allen anderen Gehirnvoxeln nach Apormorphin-Behandlung
bis zu 90 Tage (1x vor der Behandlung und 1x nach der Behandlung)
Zirkadiane Rhythmik durch Körperbewegungen
Zeitfenster: konstante Aufzeichnung von der Registrierung bis zu 90 Tagen
Wir verwenden Handgelenks-Actigraph-Daten zu Gliedmaßenbewegungen, um die circadiane Rhythmik zu berechnen, die in Minuten gemessen wird. Sie entspricht der Periode der biologischen zeitlichen Rhythmen mit Schwingungen um 24 Stunden.
konstante Aufzeichnung von der Registrierung bis zu 90 Tagen
Zirkadiane Rhythmik unter Verwendung von Körpertemperaturschwankungen
Zeitfenster: konstante Aufzeichnung von der Registrierung bis zu 90 Tagen
Wir verwenden Daten, die von nicht-invasiven Körpertemperaturmessgeräten aufgezeichnet wurden, um die circadiane Rhythmik zu berechnen, die in Minuten gemessen wird. Sie entspricht der Periode der biologischen zeitlichen Rhythmen mit Schwingungen um 24 Stunden.
konstante Aufzeichnung von der Registrierung bis zu 90 Tagen
Anzahl der Schlafzyklen anhand des Nacht-EEG
Zeitfenster: Aktimetrie und Körperkerntemperatur, die während der gesamten Studie aufgezeichnet wurden; Nacht-EEG 1x vor Behandlungsbeginn und 1x nach Behandlungsende
Wir verwenden Daten, die mit nächtlichen EEG-Aufzeichnungen gemessen wurden, um die Anzahl der Schlafzyklen während einer Nacht und die in jeder Schlafphase verbrachte Dauer zu berechnen.
Aktimetrie und Körperkerntemperatur, die während der gesamten Studie aufgezeichnet wurden; Nacht-EEG 1x vor Behandlungsbeginn und 1x nach Behandlungsende
Glasgow Outcome Scale - Erweitert (GOS-E)
Zeitfenster: ab 6 Monate nach Behandlung bis 24 Monate nach Behandlung (1x mit 6 Monaten, 1x mit 12 Monaten, 1x mit 24 Monaten)

Die GOS-E ist eine standardisierte validierte Skala zur Beurteilung des funktionellen Outcomes von Patienten mit Bewusstseinsstörungen. Es ist eine einzelne Punktzahl, die von 1 (tot) bis 8 (obere gute Erholung) reicht. Höhere Werte weisen auf eine höhere funktionelle Erholung hin. Es wird aus der Ferne durch telefonischen Kontakt mit dem Patienten oder seinen Angehörigen durchgeführt.

Die Analysen werden Unterschiede im GOS-E-Score zwischen Respondern und Non-Respondern auf die Behandlung mit Apomorphin sowie Zeitunterschiede bei einzelnen Patienten untersuchen.
ab 6 Monate nach Behandlung bis 24 Monate nach Behandlung (1x mit 6 Monaten, 1x mit 12 Monaten, 1x mit 24 Monaten)
Telefonangepasstes CRS-R
Zeitfenster: ab 6 Monate nach Behandlung bis 24 Monate nach Behandlung (1x mit 6 Monaten, 1x mit 12 Monaten, 1x mit 24 Monaten)

Das telefonadaptierte CRS-R ist eine Skala zur Fernbeurteilung von Patienten mit Bewusstseinsstörungen. Anders als der CRS-R umfasst er keine Subcores oder einen Gesamtscore, sondern liefert die klinische Diagnose des Patienten (Koma, UWS, MCS-, MCS+, EMCS) mit den gleichen diagnostischen Items wie der CRS-R.

Die Analysen werden Unterschiede in der telefonadaptierten CRS-R-Diagnose zwischen Respondern und Non-Respondern auf die Apomorphinbehandlung sowie Zeitunterschiede bei einzelnen Patienten untersuchen.
ab 6 Monate nach Behandlung bis 24 Monate nach Behandlung (1x mit 6 Monaten, 1x mit 12 Monaten, 1x mit 24 Monaten)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Liege

Mitarbeiter

Université Catholique de Louvain

Ermittler

  • Hauptermittler: Steven Laureys, M.D., Ph.D., University Hospital of Liege

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

3. Oktober 2018

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

28. April 2021

Studienabschluss (ERWARTET)

13. November 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Juli 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. August 2018

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

9. August 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

9. Februar 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Februar 2022

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2017/81a

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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