Tratamento de pacientes com lesões cerebrais graves com apomorfina

Fundo:

Os pacientes que sobrevivem a lesões cerebrais graves podem desenvolver distúrbios crônicos da consciência. Tratar esses pacientes para melhorar a recuperação é extremamente desafiador devido às opções terapêuticas escassas e ineficientes.

Entre os tratamentos farmacológicos, a apomorfina, um potente agonista direto da dopamina, exibiu efeitos comportamentais promissores, mas sua verdadeira eficácia e seu mecanismo permanecem desconhecidos. Este estudo piloto tem como objetivo verificar os efeitos da infusão subcutânea de apomorfina em pacientes com distúrbios de consciência, investigar as redes neurais visadas por este tratamento e avaliar a viabilidade de um maior estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo.

Métodos/design:

Este estudo é um ensaio clínico piloto prospectivo aberto. Seis pacientes diagnosticados com distúrbios de consciência serão incluídos para receber um regime de 4 semanas de infusões subcutâneas diárias de cloridrato de apomorfina. Os pacientes serão monitorados por quatro semanas antes do início da terapia, de perto durante o tratamento e serão submetidos a um acompanhamento de internação de 4 semanas após o washout, bem como um acompanhamento remoto de dois anos a longo prazo. Pouco antes e após o regime de tratamento, os sujeitos receberão uma bateria de avaliação multimodal incluindo exames de neuroimagem.

O resultado primário será determinado como resposta comportamental ao tratamento, conforme medido por mudanças de diagnóstico usando a Escala de Recuperação de Coma - Revisada (CRS-R), enquanto as medidas de resultado secundário incluirão a Escala de Coma Nociception - Revisada (NCS-R, modificações do ritmo circadiano usando actimetria, registro da temperatura corporal central e eletroencefalografia noturna (EEG), tomografia por emissão de pósitrons (PET), EEG de alta densidade em estado de repouso e ressonância magnética funcional (fMRI). A Escala de Resultado de Glasgow - Estendida (GOS-E) e uma versão adaptada para telefone do CRS-R serão usadas para acompanhamento de longo prazo.

As análises estatísticas centrar-se-ão na detecção de alterações induzidas pelo tratamento com apomorfina a nível individual (comparando dados antes e depois do tratamento) e a nível de grupo (comparando respondedores com não respondedores). A resposta ao tratamento será medida em quatro níveis diferentes: 1. resposta comportamental (CRS-R, NCS-E, GOS-E), 2. metabolismo cerebral (PET), 3. conectividade de rede (fMRI em estado de repouso e alta densidade EEG) e 4. Alterações do ritmo circadiano (actimetria, temperatura corporal, EEG noturno).

Discussão:

A apomorfina é um candidato seguro e promissor para o tratamento de distúrbios da consciência, mas sua eficácia, o perfil da população responsiva e seu mecanismo subjacente ainda precisam ser determinados. Este estudo piloto fornecerá dados inéditos que permitirão investigar a resposta à apomorfina usando métodos multimodais e lançar uma nova luz sobre as redes cerebrais visadas por esta droga em termos de metabolismo, conectividade funcional e resposta comportamental. Os investigadores pretendem definir melhor o fenótipo dos potenciais respondedores para identificá-los mais facilmente e desenvolver um tratamento personalizado do paciente. Este estudo preliminar estabelecerá o terreno para um estudo duplo-cego controlado por placebo em larga escala, que fornecerá dados quantitativos sobre o tamanho do efeito controlado para recuperação espontânea.