Leczenie pacjentów z ciężkim uszkodzeniem mózgu za pomocą apomorfiny

Tło:

U pacjentów, którzy przeżyli ciężkie uszkodzenie mózgu, mogą rozwinąć się przewlekłe zaburzenia świadomości. Leczenie tych pacjentów w celu poprawy powrotu do zdrowia jest niezwykle trudne ze względu na ograniczone i nieskuteczne opcje terapeutyczne.

Wśród terapii farmakologicznych apomorfina, silny bezpośredni agonista dopaminy, wykazywała obiecujące efekty behawioralne, ale jej prawdziwa skuteczność i mechanizm pozostają nieznane. To badanie pilotażowe ma na celu zweryfikowanie skutków podskórnego wlewu apomorfiny u pacjentów z zaburzeniami świadomości, zbadanie sieci neuronowych, na które ukierunkowane jest to leczenie, oraz ocena wykonalności większego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą.

Metody/projekt:

Niniejsze badanie jest prospektywnym, otwartym, pilotażowym badaniem klinicznym. Sześciu pacjentów, u których zdiagnozowano zaburzenia świadomości, zostanie włączonych do 4-tygodniowego schematu codziennych wlewów podskórnych chlorowodorku apomorfiny. Pacjenci będą monitorowani przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, dokładnie w trakcie leczenia oraz 4-tygodniowa obserwacja w szpitalu po wypłukaniu, a także dwuletnia długoterminowa obserwacja zdalna. Krótko przed i po schemacie leczenia, pacjenci otrzymają multimodalną baterię oceny, w tym egzaminy neuroobrazowe.

Pierwotny wynik zostanie określony jako odpowiedź behawioralna na leczenie mierzona zmianami diagnozy przy użyciu poprawionej Skali Wybudzania ze Śpiączki (CRS-R), podczas gdy drugorzędne miary wyniku będą obejmować Skalę Nocycepcji Śpiączki – poprawioną (NCS-R, modyfikacje rytmu okołodobowego za pomocą aktymetria, rejestracja temperatury głębokiej ciała i elektroencefalografia nocna (EEG), pozytonowa tomografia emisyjna (PET), EEG wysokiej gęstości w stanie spoczynku oraz funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI). Skala Glasgow Outcome Scale - Extended (GOS-E) oraz przystosowana do telefonu wersja CRS-R będą wykorzystywane do długoterminowej obserwacji.

Analizy statystyczne skupią się na wykrywaniu zmian wywołanych przez leczenie apomorfiną na poziomie indywidualnym (porównanie danych przed i po leczeniu) oraz na poziomie grupowym (porównanie osób reagujących i niereagujących). Odpowiedź na leczenie będzie mierzona na czterech różnych poziomach: 1. reakcja behawioralna (CRS-R, NCS-E, GOS-E), 2. metabolizm mózgu (PET), 3. łączność sieciowa (fMRI w stanie spoczynku i wysoka gęstość EEG) oraz 4. Zmiany rytmu okołodobowego (aktymetria, temperatura ciała, nocne EEG).

Dyskusja:

Apomorfina jest obiecującym i bezpiecznym kandydatem do leczenia zaburzeń świadomości, ale jej skuteczność, profil populacji reagującej i mechanizm leżący u jej podstaw pozostają do ustalenia. To badanie pilotażowe dostarczy bezprecedensowych danych, które pozwolą zbadać reakcję na apomorfinę przy użyciu metod multimodalnych i rzucić nowe światło na sieci mózgowe, na które jest ukierunkowany ten lek, pod względem metabolizmu, łączności funkcjonalnej i odpowiedzi behawioralnej. Badacze dążą do lepszego zdefiniowania fenotypu potencjalnych osób reagujących, aby łatwiej je zidentyfikować i opracować spersonalizowane postępowanie z pacjentem. To wstępne badanie położy podwaliny pod późniejszą, zakrojoną na większą skalę, podwójnie ślepą próbę kontrolowaną placebo, która dostarczy ilościowych danych na temat wielkości efektu kontrolowanego pod kątem spontanicznego powrotu do zdrowia.