Patiënten met ernstig hersenletsel behandelen met apomorfine

Achtergrond:

Patiënten die ernstig hersenletsel overleven, kunnen chronische bewustzijnsstoornissen ontwikkelen. Het behandelen van deze patiënten om het herstel te verbeteren is buitengewoon uitdagend vanwege de schaarse en inefficiënte therapeutische opties.

Onder farmacologische behandelingen heeft apomorfine, een krachtige directe dopamine-agonist, veelbelovende gedragseffecten vertoond, maar de werkelijke werkzaamheid en het mechanisme ervan blijven onbekend. Deze pilootstudie heeft tot doel de effecten van subcutane infusie van apomorfine bij patiënten met bewustzijnsstoornissen te verifiëren, de neurale netwerken waarop deze behandeling gericht is te onderzoeken en de haalbaarheid van een grotere dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie te evalueren.

Methoden/ontwerp:

Deze studie is een prospectieve open-label pilot klinische studie. Zes patiënten bij wie bewustzijnsstoornissen zijn vastgesteld, zullen worden opgenomen voor een 4 weken durend regime van dagelijkse subcutane infusies van apomorfinehydrochloride. Patiënten zullen gedurende vier weken vóór aanvang van de therapie nauwlettend worden gevolgd tijdens de behandeling en zij zullen een klinische follow-up van vier weken ondergaan na wash-out, evenals een langdurige follow-up van twee jaar op afstand. Kort voor en na het behandelingsregime krijgen de proefpersonen een multimodale beoordelingsbatterij, inclusief neuroimaging-onderzoeken.

De primaire uitkomst zal worden bepaald als gedragsrespons op de behandeling zoals gemeten aan de hand van veranderingen in de diagnose met behulp van de Coma Recovery Scale - Revised (CRS-R), terwijl secundaire uitkomstmaten de Nociception Coma Scale - Revised (NCS-R, circadiane ritmeaanpassingen met behulp van actimetrie, registratie van de kernlichaamstemperatuur en nachtelektro-encefalografie (EEG), positronemissietomografie (PET), rusttoestand EEG met hoge dichtheid en functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI). De Glasgow Outcome Scale - Extended (GOS-E) en een aan de telefoon aangepaste versie van de CRS-R zullen worden gebruikt voor follow-up op lange termijn.

Statistische analyses zullen gericht zijn op de detectie van veranderingen veroorzaakt door apomorfinebehandeling op individueel niveau (vergelijking van gegevens voor en na behandeling) en op groepsniveau (vergelijking van responders met non-responders). De respons op de behandeling zal op vier verschillende niveaus worden gemeten: 1. gedragsrespons (CRS-R, NCS-E, GOS-E), 2. hersenmetabolisme (PET), 3. netwerkconnectiviteit (fMRI in rusttoestand en high-density EEG) en 4. circadiane ritmeveranderingen (actimetrie, lichaamstemperatuur, nacht-EEG).

Discussie:

Apomorfine is een veelbelovende en veilige kandidaat voor de behandeling van bewustzijnsstoornissen, maar de werkzaamheid, het profiel van de reagerende populatie en het onderliggende mechanisme moeten nog worden bepaald. Deze pilootstudie zal ongekende gegevens opleveren die het mogelijk zullen maken om de respons op apomorfine te onderzoeken met behulp van multimodale methoden en een nieuw licht werpen op de hersennetwerken waarop dit medicijn gericht is in termen van metabolisme, functionele connectiviteit en gedragsrespons. De onderzoekers streven ernaar om het fenotype van potentiële responders beter te definiëren om ze gemakkelijker te kunnen identificeren en om gepersonaliseerde patiëntenzorg te ontwikkelen. Deze voorbereidende studie zal de basis leggen voor een daaropvolgende, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie op grotere schaal die kwantitatieve gegevens zal opleveren over de gecontroleerde effectgrootte voor spontaan herstel.