Trattamento di pazienti con lesioni cerebrali gravi con apomorfina

Sfondo:

I pazienti che sopravvivono a gravi lesioni cerebrali possono sviluppare disturbi cronici della coscienza. Trattare questi pazienti per migliorare il recupero è estremamente impegnativo a causa delle scarse e inefficienti opzioni terapeutiche.

Tra i trattamenti farmacologici, l'apomorfina, un potente agonista diretto della dopamina, ha mostrato effetti comportamentali promettenti, ma la sua vera efficacia e il suo meccanismo rimangono sconosciuti. Questo studio pilota mira a verificare gli effetti dell'infusione sottocutanea di apomorfina in pazienti con disturbi della coscienza, indagare le reti neurali mirate da questo trattamento e valutare la fattibilità di un più ampio studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo.

Metodi/progettazione:

Questo studio è uno studio clinico pilota prospettico in aperto. Saranno inclusi sei pazienti con diagnosi di disturbi della coscienza per ricevere un regime di 4 settimane di infusioni sottocutanee giornaliere di apomorfina cloridrato. I pazienti saranno monitorati per quattro settimane prima dell'inizio della terapia, da vicino durante il trattamento e saranno sottoposti a un follow-up ospedaliero di 4 settimane dopo il washout, nonché a un follow-up remoto a lungo termine di due anni. Poco prima e dopo il regime di trattamento, i soggetti riceveranno una batteria di valutazione multimodale che include esami di neuroimaging.

L'esito primario sarà determinato come risposta comportamentale al trattamento misurata dai cambiamenti della diagnosi utilizzando la Coma Recovery Scale - Revised (CRS-R), mentre le misure dell'esito secondario includeranno la Nociception Coma Scale - Revised (NCS-R, modifiche del ritmo circadiano utilizzando attimetria, registrazione della temperatura corporea interna ed elettroencefalografia notturna (EEG), tomografia a emissione di positroni (PET), EEG ad alta densità in stato di riposo e risonanza magnetica funzionale (fMRI). La Glasgow Outcome Scale - Extended (GOS-E) e una versione adattata per telefono del CRS-R saranno utilizzate per il follow-up a lungo termine.

Le analisi statistiche si concentreranno sulla rilevazione dei cambiamenti indotti dal trattamento con apomorfina a livello individuale (confrontando i dati prima e dopo il trattamento) ea livello di gruppo (confrontando i responder con i non-responder). La risposta al trattamento sarà misurata a quattro diversi livelli: 1. risposta comportamentale (CRS-R, NCS-E, GOS-E), 2. metabolismo cerebrale (PET), 3. connettività di rete (fMRI a riposo e ad alta densità EEG) e 4. Cambiamenti del ritmo circadiano (actimetria, temperatura corporea, EEG notturno).

Discussione:

L'apomorfina è un candidato promettente e sicuro per il trattamento dei disturbi della coscienza, ma la sua efficacia, il profilo della popolazione che risponde e il suo meccanismo sottostante restano da determinare. Questo studio pilota fornirà dati senza precedenti che consentiranno di indagare la risposta all'apomorfina utilizzando metodi multimodali e gettare nuova luce sulle reti cerebrali bersaglio di questo farmaco in termini di metabolismo, connettività funzionale e risposta comportamentale. Gli investigatori mirano a definire meglio il fenotipo dei potenziali responder per identificarli più facilmente e sviluppare una gestione personalizzata del paziente. Questo studio preliminare getterà le basi per un successivo studio in doppio cieco controllato con placebo su scala più ampia che fornirà dati quantitativi sulla dimensione dell'effetto controllata per il recupero spontaneo.