Tratamiento de pacientes con lesiones cerebrales graves con apomorfina

Fondo:

Los pacientes que sobreviven a una lesión cerebral grave pueden desarrollar trastornos crónicos de la conciencia. Tratar a estos pacientes para mejorar la recuperación es extremadamente desafiante debido a las opciones terapéuticas escasas e ineficientes.

Entre los tratamientos farmacológicos, la apomorfina, un potente agonista directo de la dopamina, ha exhibido efectos conductuales prometedores, pero aún se desconoce su verdadera eficacia y su mecanismo. Este estudio piloto tiene como objetivo verificar los efectos de la infusión subcutánea de apomorfina en pacientes con trastornos de la conciencia, investigar las redes neuronales a las que se dirige este tratamiento y evaluar la viabilidad de un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, más grande.

Métodos/diseño:

Este estudio es un ensayo clínico piloto prospectivo de etiqueta abierta. Se incluirán seis pacientes diagnosticados con trastornos de la conciencia para recibir un régimen de 4 semanas de infusiones subcutáneas diarias de clorhidrato de apomorfina. Los pacientes serán monitoreados durante cuatro semanas antes del inicio de la terapia, de cerca durante el tratamiento y se someterán a un seguimiento hospitalario de 4 semanas después del lavado, así como a un seguimiento remoto a largo plazo de dos años. Poco antes y después del régimen de tratamiento, los sujetos recibirán una batería de evaluación multimodal que incluye exámenes de neuroimagen.

El resultado primario se determinará como la respuesta conductual al tratamiento medida por los cambios de diagnóstico utilizando la Escala de Recuperación del Coma - Revisada (CRS-R), mientras que las medidas de resultado secundarias incluirán la Escala de Coma de Nocicepción - Revisada (NCS-R, modificaciones del ritmo circadiano utilizando actimetría, registro de la temperatura corporal central y electroencefalografía nocturna (EEG), tomografía por emisión de positrones (PET), EEG de alta densidad en estado de reposo y resonancia magnética funcional (fMRI). Para el seguimiento a largo plazo se utilizará la Escala de resultados de Glasgow - Ampliada (GOS-E) y una versión adaptada al teléfono del CRS-R.

Los análisis estadísticos se centrarán en la detección de cambios inducidos por el tratamiento con apomorfina a nivel individual (comparando datos antes y después del tratamiento) ya nivel de grupo (comparando respondedores con no respondedores). La respuesta al tratamiento se medirá en cuatro niveles diferentes: 1. respuesta conductual (CRS-R, NCS-E, GOS-E), 2. metabolismo cerebral (PET), 3. conectividad de red (fMRI en estado de reposo y alta densidad EEG) y 4. Alteraciones del ritmo circadiano (actimetría, temperatura corporal, EEG nocturno).

Discusión:

La apomorfina es un candidato prometedor y seguro para el tratamiento de los trastornos de la conciencia, pero su eficacia, el perfil de la población que responde y su mecanismo subyacente quedan por determinar. Este estudio piloto proporcionará datos sin precedentes que permitirán investigar la respuesta a la apomorfina utilizando métodos multimodales y arrojará nueva luz sobre las redes cerebrales a las que se dirige este fármaco en términos de metabolismo, conectividad funcional y respuesta conductual. El objetivo de los investigadores es definir mejor el fenotipo de los respondedores potenciales para identificarlos más fácilmente y desarrollar un manejo personalizado de los pacientes. Este estudio preliminar sentará las bases para un ensayo doble ciego controlado con placebo posterior a mayor escala que proporcionará datos cuantitativos sobre el tamaño del efecto controlado para la recuperación espontánea.