DM-CHOC-PEN pro nádory mozku u subjektů AYA

Primárním cílem této fáze II onkologické klinické studie AYA bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost 4-demethyl-4-cholesteryloxykarbonylpenklomedinu (DM-CHOC-PEN), jako protinádorové léčby u jedinců s AYA s pokročilým nádorovým onemocněním postihujícím centrální nebo míšní nervový systém. (CNS a SNS).

DM-CHOC-PEN je polychlorovaný pyridin cholesteryloxykarbonát, který prochází hematoencefalickou bariérou (BBB), akumuluje se v nádorové tkáni CNS u lidí a vyvolává objektivní odpovědi s přijatelnou/reverzibilní jaterní toxicitou (u pacientů s předchozím onemocněním jater) a bez důkazů hematologických, renálních, neurotoxicity se zlepšenou kvalitou života a celkovým přežitím u adolescentů, mladých dospělých a dospělých klinických studií fáze I/II – IND – 68 876.

FDA podpořila klinickou studii fáze II navrženou k identifikaci bezpečnosti a účinnosti u subjektů s rakovinou AYA a studie byla dokončena s přijatelnou toxicitou a zjištěnými MTD.

Téměř 700 000 lidí v USA žije s nádory postihujícími CNS nebo spinální nervový systém (SNS). Téměř 15 % těchto nádorů zahrnuje populaci dospívajících/mladých dospělých (AYA) ve věku 15-39 let. Předpokládá se, že u 10 617 jedinců s AYA bude diagnostikován nádor mozku nebo CNS, což bude mít v tomto roce v USA za následek 434 úmrtí. Trendy v nádorech CNS se od roku 1989 prudce zvýšily u jedinců s AYA s rakovinou v anamnéze, u kterých se zdálo, že „překonali šance“, ale po letech remise se znovu objevila rakovina postihující CNS; nejběžnější typy rakoviny u jedinců s AYA jsou - melanom, leukémie a sarkomy. Tato skupina jednotlivců si zaslouží zvláštní pozornost.

U mužů a žen mladších 20 let jsou primární mozkové a sekundární rakoviny CNS a míšního nervového systému (SNS) nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu a ve věkové skupině 20–39 let jsou první příčinou rakoviny – související úmrtí u mužů a pátá příčina úmrtí souvisejících s rakovinou u žen. Výskyt a histologie typů rakoviny se liší podle věku subjektu.

Kritickým prvkem při navrhování činidla, které projde ochrannou hematoencefalickou bariérou (BBB), je to, že činidlo musí být snadno transportováno intracerebrálně, nevyvolává místní podráždění/neurotoxicitu a není recyklováno zpět do celkového oběhu. Po IV podání DM-CHOC-PEN snadno proniká do BBB, není substrátem pro transportní protein P-glykoprotein (P-gp) a vykazuje protirakovinnou aktivitu u nádorů CNS. Efektivní transport DM-CHOC-PEN do nádorů CNS u dospělých bez neurotických změn chování a souvisejících příhod podporuje použití léku u dětí s nádory CNS ve věku, kdy vývoj a zrání mozku je stále velmi aktivní s kognitivní labilitou. Pozorované odpovědi zaznamenané u dospělých s metastatickými rakovinami postihujícími CNS a mozeček léčených DM-CHOC-PEN se mohou vyskytnout také u meduloblastomu u AYA. Jedinečné vlastnosti léku a nedostatek toxicity zaznamenaný ve studiích pro dospělé si tedy zaslouží studii fáze I, která je zde navržena u dětí.

Konkrétní cíle této studie fáze I byly:

1. Proveďte klinickou studii fáze II s DM-CHOC-PEN u jedinců s AYA, kteří mají pokročilou rakovinu s postižením centrálního nebo míšního nervového systému a sledujte bezpečnost a dokumentujte protirakovinnou aktivitu léku. Všechna data byla mezi vyšetřovateli sdělena prostřednictvím programu e-RAP. Toho bylo dosaženo prostřednictvím IND - 68 876.
2. Ověřte farmakokinetické/dynamické profily DM-CHOC-PEN a metabolitů u subjektů s AYA s pokročilými rakovinami postihujícími centrální nervový systém.
3. Analyzujte data a připravte balíček léku pro vzácná onemocnění pro předložení FDA pro subjekty AYA s postižením CNS z rakoviny k posouzení.