DM-CHOC-PEN при опухолях головного мозга у субъектов AYA

Основная цель этого онкологического клинического исследования фазы II AYA заключалась в оценке безопасности и эффективности 4-деметил-4-холестерилоксикарбонилпенкломедина (DM-CHOC-PEN) в качестве противоопухолевой терапии у пациентов AYA с распространенным раком, поражающим центральную или спинную нервную систему. (ЦНС и СНС).

DM-CHOC-PEN представляет собой полихлорированный пиридинхолестерилоксикарбонат, который проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), накапливается в опухолевой ткани ЦНС у людей и вызывает объективные реакции с приемлемой/обратимой гепатотоксичностью (у пациентов с предшествующим заболеванием печени) и отсутствием доказательств гематологической, почечной и нейротоксичности с улучшением качества жизни и общей выживаемости в клинических испытаниях фазы I/II подростков, молодых взрослых и взрослых - IND - 68 876.

FDA поддержало клиническое испытание фазы II, предназначенное для определения безопасности и эффективности у субъектов с раком AYA, и испытание было завершено с приемлемой токсичностью и идентифицированными MTD.

Почти 700 000 человек в США живут с опухолями ЦНС или спинномозговой нервной системы (СНС). Почти 15% этих опухолей возникают у подростков/молодых взрослых (AYA) в возрасте 15-39 лет. Прогнозируется, что у 10 617 человек с AYA будут диагностированы опухоли головного мозга или ЦНС, что приведет к 434 смертельным исходам в этом году в США. Тенденции в отношении опухолей ЦНС резко возросли с 1989 г. у пациентов с AYA с раком в анамнезе, которые, казалось, «превзошли все шансы» только для того, чтобы иметь рецидив рака с вовлечением ЦНС после многих лет ремиссии; наиболее распространенными видами рака у AYA-индивидов являются меланома, лейкемия и саркома. Эта группа лиц заслуживает особого внимания.

У лиц мужского и женского пола в возрасте до 20 лет первичный рак головного мозга и вторичный рак ЦНС и спинномозговой нервной системы (СНС) являются наиболее распространенными причинами смерти от рака, а в возрастной группе 20–39 лет — первой причиной рака. связанных смертей у мужчин и пятой причиной смертей от рака у женщин. Заболеваемость и гистология типов рака варьируются в зависимости от возраста субъекта.

Важным компонентом в разработке агента, который будет преодолевать защитный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), является то, что агент должен легко транспортироваться внутри головного мозга, не вызывать местного раздражения/нейротоксичности и не возвращаться обратно в общий кровоток. После внутривенного введения DM-CHOC-PEN легко проникает через ГЭБ, не является субстратом для белка-транспортера P-гликопротеина (P-gp) и проявляет противоопухолевую активность в опухолях ЦНС. Эффективный транспорт DM-CHOC-PEN в опухоли ЦНС у взрослых без невротических поведенческих изменений и связанных с ними событий поддерживает использование препарата у детей с опухолями ЦНС в возрасте, когда развитие и созревание мозга все еще очень активно с когнитивной лабильностью. Наблюдаемые ответы, отмеченные у взрослых с метастатическим раком, поражающим ЦНС и мозжечок, при лечении DM-CHOC-PEN, могут также возникать при медуллобластоме при AYA. Таким образом, уникальные свойства препарата и отсутствие токсичности, отмеченные в исследованиях на взрослых, заслуживают проведения Фазы I, предлагаемой здесь для детей.

Конкретные цели этого исследования Фазы I заключались в следующем:

1. Провести клинические испытания фазы II с DM-CHOC-PEN у пациентов с AYA, у которых есть запущенные раковые заболевания с вовлечением центральной или спинной нервной системы, и контролировать безопасность и документировать противораковую активность препарата. Все данные были переданы исследователям через программу e-RAP. Это было достигнуто с помощью IND-68.876.
2. Проверьте фармакокинетические/динамические профили DM-CHOC-PEN и метаболитов у субъектов AYA с распространенным раком, затрагивающим центральную нервную систему.
3. Проанализируйте данные и подготовьте пакет назначенных орфанных препаратов для представления FDA для субъектов AYA с поражением ЦНС от рака для рассмотрения.