DM-CHOC-PEN na guzy mózgu u pacjentów AYA

Głównym celem tego onkologicznego badania klinicznego II fazy AYA była ocena bezpieczeństwa i skuteczności 4-demetylo-4-cholesteryloksykarbonylopenklomedyny (DM-CHOC-PEN) jako terapii przeciwnowotworowej u osób z AYA z zaawansowanym rakiem obejmującym ośrodkowy lub rdzeniowy układ nerwowy (OUN i WUN).

DM-CHOC-PEN to cholesteryloksywęglan polichlorowanej pirydyny, który przenika przez barierę krew-mózg (BBB), gromadzi się w tkance nowotworowej OUN u ludzi i wywołuje obiektywne odpowiedzi, z akceptowalną/odwracalną toksycznością dla wątroby (u pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby) i bez dowodów toksyczności hematologicznej, nerkowej i neurotoksyczności z poprawą jakości życia i przeżycia całkowitego u młodzieży, młodych dorosłych i dorosłych w badaniach klinicznych fazy I/II — IND — 68 876.

FDA wsparła badanie kliniczne fazy II mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z rakiem AYA, a badanie zostało zakończone z akceptowalną toksycznością i zidentyfikowanymi MTD.

Prawie 700 000 osób w Stanach Zjednoczonych żyje z nowotworami obejmującymi guzy ośrodkowego układu nerwowego lub rdzeniowego układu nerwowego (SNS). Prawie 15% tych nowotworów dotyczy populacji nastolatków/młodych dorosłych (AYA) w wieku 15-39 lat. Przewiduje się, że u 10 617 osób z AYA zostanie zdiagnozowany guz mózgu lub OUN, co spowoduje 434 zgony w tym roku w USA. Tendencje w nowotworach OUN gwałtownie wzrosły od 1989 roku dla osób AYA z historią raka, które wydawały się „pokonać szanse”, tylko po to, by po latach remisji doszło do ponownego wystąpienia raka obejmującego OUN; najczęstszymi nowotworami u osób z AYA są - czerniak, białaczka i mięsaki. Ta grupa osób zasługuje na szczególną uwagę.

U mężczyzn i kobiet poniżej 20 roku życia pierwotne i wtórne nowotwory OUN i rdzeniowego układu nerwowego (SNS) są najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów, a w grupie wiekowej 20-39 lat pierwszą przyczyną nowotworów- zgonów związanych z rakiem u mężczyzn i piątej przyczyny zgonów związanych z rakiem u kobiet. Częstość występowania i histologia typów raka różnią się w zależności od wieku pacjenta.

Krytycznym elementem w projektowaniu środka, który przekroczy ochronną barierę krew-mózg (BBB), jest to, że środek musi być łatwo transportowany wewnątrzmózgowo, nie powoduje miejscowego podrażnienia/neurotoksyczności i nie jest ponownie wprowadzany do krążenia ogólnego. Po podaniu dożylnym DM-CHOC-PEN łatwo penetruje BBB, nie jest substratem dla transportera białka P-glikoproteiny (P-gp) i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w guzach OUN. Skuteczny transport DM-CHOC-PEN do guzów OUN u dorosłych bez neurotycznych zmian behawioralnych i towarzyszących zdarzeń przemawia za stosowaniem leku u dzieci z guzami OUN w wieku, w którym rozwój i dojrzewanie mózgu są nadal bardzo aktywne z labilnością poznawczą. Obserwowane odpowiedzi obserwowane u dorosłych z rakiem przerzutowym obejmującym OUN i móżdżek leczonych DM-CHOC-PEN mogą również wystąpić w rdzeniaku zarodkowym w AYA. Tak więc unikalne właściwości leku i brak toksyczności odnotowane w badaniach z udziałem dorosłych zasługują na zaproponowane tu badanie fazy I u dzieci.

Szczegółowymi celami tej fazy I badania było:

1. Przeprowadzić badanie kliniczne fazy II z DM-CHOC-PEN u osób z AYA, które mają zaawansowane nowotwory z zajęciem ośrodkowego lub rdzeniowego układu nerwowego oraz monitorować bezpieczeństwo i dokumentować działanie przeciwnowotworowe leku. Wszystkie dane były przekazywane między badaczami za pośrednictwem programu e-RAP. Osiągnięto to za pośrednictwem IND - 68.876.
2. Zweryfikuj profile farmakokinetyczne/dynamiczne DM-CHOC-PEN i metabolitów u pacjentów AYA z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi ośrodkowy układ nerwowy.
3. Przeanalizuj dane i przygotuj pakiet leku sierocego przeznaczony do przedłożenia przez FDA dla pacjentów AYA z zajęciem OUN z powodu raka do przeglądu.