DM-CHOC-PEN pour les tumeurs cérébrales chez les sujets AYA
A Phase II : Innocuité et tolérance de la 4-déméthyl-4-cholestéryloxycarbonylpenclomédine (DM-CHOC-PEN) chez les adolescents et les jeunes adultes (AYA) atteints de tumeurs malignes impliquant le SNC
La 4-déméthyl-4-cholestéryloxycarbonylpenclomédine (DM-CHOC-PEN) est un carbonate de pyridyl-cholestérol polychloré qui est lipophile, électriquement neural, traverse la barrière hémato-encéphalique (BBB), capacité à se localiser dans le tissu tumoral intracrânien, manque de neurotoxicité et non transporté du cerveau via la Pgp (p-glycoprotéine). DM-CHOC-PEN a terminé un essai de phase I pour adolescents et jeunes adultes (AYA) chez l'homme, dont certains possédaient des tumeurs primaires et secondaires impliquant le cerveau. Des rémissions complètes dans les cancers du poumon primitifs (astrocytome, GBM) et métastatiques ont été rapportées.
Cet essai de phase II est terminé pour les sujets adolescents et jeunes adultes (AYA) atteints d'un cancer avancé - une implication du cerveau est requise.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif principal de cet essai clinique de phase II en oncologie AYA était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la 4-déméthyl-4-cholestéryloxycarbonylpenclomédine (DM-CHOC-PEN), en tant que traitement anticancéreux chez les personnes AYA atteintes d'un cancer avancé impliquant le système nerveux central ou spinal (SNC et SNS).
DM-CHOC-PEN est un cholestéryloxycarbonate de pyridine polychlorée qui traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE), s'accumule dans le tissu tumoral du SNC chez l'homme et a produit des réponses objectives, avec des toxicités hépatiques acceptables/réversibles (chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie) et aucune preuve de toxicités hématologiques, rénales, neurologique avec amélioration de la qualité de vie et de la survie globale dans les essais cliniques de phase I/II chez les adolescents, les jeunes adultes et les adultes - IND - 68 876.
La FDA a soutenu l'essai clinique de phase II conçu pour identifier l'innocuité et l'efficacité chez les sujets atteints de cancers AYA et l'essai a été achevé avec une toxicité acceptable et des DMT identifiées.
Près de 700 000 personnes aux États-Unis vivent avec des tumeurs impliquant le SNC ou des tumeurs du système nerveux spinal (SNS). Près de 15 % de ces tumeurs concernent la population adolescente/jeune adulte (AJA), âgée de 15 à 39 ans. Il est prévu que 10 617 personnes AYA recevront un diagnostic de tumeurs cérébrales ou du SNC entraînant 434 décès cette année aux États-Unis. Les tendances des tumeurs du SNC ont fortement augmenté depuis 1989 pour les personnes AYA ayant des antécédents de cancer, qui semblaient avoir «déjoué les chances», pour avoir une réapparition d'un cancer impliquant le SNC après des années de rémission; les types de cancer les plus courants chez les personnes AYA sont le mélanome, la leucémie et les sarcomes. Ce groupe d'individus mérite une attention particulière.
Pour les hommes et les femmes de moins de 20 ans, les cancers primitifs du cerveau et secondaires du SNC et du système nerveux spinal (SNS) sont les causes les plus courantes de décès par cancer et, dans le groupe d'âge de 20 à 39 ans, la première cause de cancer. décès liés au cancer chez les hommes et la cinquième cause de décès liés au cancer chez les femmes. L'incidence et l'histologie des types de cancer varient selon l'âge du sujet.
Un élément essentiel dans la conception d'un agent qui traversera la barrière protectrice hémato-encéphalique (BHE) est que l'agent doit être facilement transporté par voie intracérébrale, ne produit pas d'irritation/neurotoxicité locale et n'est pas recyclé dans la circulation générale. Après administration IV, le DM-CHOC-PEN pénètre facilement dans la BHE, n'est pas un substrat pour la protéine de transport P-glycoprotéine (P-gp) et a montré une activité anticancéreuse dans les tumeurs du SNC. Le transport efficace de DM-CHOC-PEN dans les tumeurs du SNC chez les adultes sans altérations du comportement névrotiques et événements associés soutient l'utilisation du médicament chez les enfants atteints de tumeurs du SNC à un âge où le développement et la maturation du cerveau sont encore très actifs avec une labilité cognitive. Les réponses observées notées chez les adultes atteints de cancers métastatiques impliquant le SNC et le cervelet traités avec DM-CHOC-PEN peuvent également se produire dans le médulloblastome de l'AYA. Ainsi, les propriétés uniques du médicament et l'absence de toxicités notées dans les études sur les adultes justifient l'essai de phase I proposé ici chez les enfants.
Les objectifs spécifiques de cette étude de Phase I étaient de :
- Mener un essai clinique de phase II avec DM-CHOC-PEN chez des personnes AYA qui ont des cancers avancés avec des atteintes du système nerveux central ou spinal et surveiller la sécurité et documenter l'activité anticancéreuse du médicament. Toutes les données ont été communiquées entre les investigateurs via un programme e-RAP. Cela a été accompli grâce à IND - 68.876.
- Vérifier les profils pharmacocinétiques/dynamiques du DM-CHOC-PEN et des métabolites chez les sujets AYA atteints de cancers avancés impliquant le système nerveux central.
- Analyser les données et préparer un dossier de médicament orphelin désigné pour la soumission à la FDA pour les sujets AYA avec une implication du SNC due au cancer pour examen.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, États-Unis, 70112
- Tulane University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion : étaient les suivants -
- Les sujets doivent avoir une preuve histologique d'une tumeur maligne, qui a été traitée avec des traitements standard, qui peuvent inclure des radiations, et des lésions mesurables ne sont pas requises mais doivent avoir la preuve que la maladie est avancée.
- Les sujets doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines et un score de performance de Karnofsky : > 60 % (ou un statut de performance de Zubrod < 2).
- La limite d'âge - une limite de 39 ans. Le sexe n'est pas un critère.
- Tous les sujets doivent avoir cessé leur chimiothérapie et/ou radiothérapie antérieure pendant au moins trois (3) semaines avant leur entrée dans l'étude et avoir récupéré de tout effet toxique induit par ce(s) traitement(s) ; aucun traitement médicamenteux de type nitrosourée ou ipilumimab n'est autorisé au cours des six (6) dernières semaines précédant l'inscription. Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant l'inscription. Les sujets peuvent continuer à recevoir un traitement anti-œstrogène/stéroïde qui a été initié au moins huit semaines avant l'inscription à l'étude.
- Les sujets doivent avoir une fonction médullaire adéquate définie comme une leucocyte périphérique > 3 000/mm3 avec un ANC > 1 500/mm3 et une numération plaquettaire > 100 000/mm3.
- Les sujets doivent avoir une fonction hépatique (phosphatase alcaline, AST et ALT) < LSN et des fonctions rénales avec créatinine sérique - <1,5 x UNL. Si un patient présente des métastases hépatiques et/ou des antécédents de maladie du foie, il recevra une dose plus faible du médicament selon le protocole de traitement.
- Les sujets ne doivent pas être allergiques aux œufs ou aux graines de soja.
- Les sujets doivent être médicalement, psychologiquement et neurologiquement stables et avoir un ECG de base en triple avec un intervalle QTc moyen <500 ms et >300 ms et aucun antécédent de syndrome congénital prolongé ou court du QT. Les sujets ayant des antécédents de maladie cardiaque doivent être stables.
- Les sujets et/ou le tuteur légal doivent comprendre la nature de l'étude et être disposés à signer un consentement éclairé conforme aux politiques de l'investigateur/DEKK-TEC et approuvé par le comité d'examen de l'investigation humaine.
Critères d'exclusion : seront les suivants :
- Les sujets présentant des comorbidités médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées - y compris les infections actives, le diabète instable non contrôlé, les conditions cardiovasculaires et pulmonaires, rénales, psychiatriques ou sociales qui pourraient compromettre la sécurité ou l'observance du traitement ne sont pas éligibles.
- La chimiothérapie ou la radiothérapie concomitantes n'étaient pas autorisées.
- Les femelles gestantes ou allaitantes ont été exclues. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires sexuels doivent utiliser un programme de contraception efficace. Les hommes qui ont des relations sexuelles avec des femmes capables de procréer doivent utiliser le contraceptif barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les sujets prenant des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 n'étaient pas éligibles car on ne sait pas si le médicament à l'étude est métabolisé par cette voie. Les inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 suivants ne sont pas autorisés pendant l'essai : phénobarbital, fluconazole, érythromycine, vérapamil ; ces 3 derniers médicaments sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4.
- Les sujets prenant les médicaments suivants peuvent présenter un allongement de l'intervalle QT/QTc et ne sont pas éligibles pour l'essai - la plupart des médicaments anti-arythmiques (incl. amiodarone), érythromycine, antibiotiques quinolones, kétoconazole, Zithromax et phénothiazine et se sont vu refuser l'inscription à l'étude. Les interactions possibles entre ces médicaments et DM-CHOC-PEN n'ont pas été établies.
- Coagulopathies - les patients nécessitant une anticoagulation à dose complète avec de la warfarine ont été exclus.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: DM-CHOC-PEN
4-Déméthyl-4-cholestéryloxycarbonylpenclomédine (DM-CHOC-PEN) - Une émulsion de 75 ou 98,7 mg/m2 sera administrée par voie intraveineuse une fois tous les 21 jours jusqu'à la rechute
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Administration de DM-CHOC-PEN par perfusion IV
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponses des tumeurs cérébrales au traitement
Délai: De la date d'entrée dans l'étude jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 100 mois.
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IRM du cerveau
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De la date d'entrée dans l'étude jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 100 mois.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration plasmatique maximale [Cmax], aire sous la courbe [AUC]
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à la fin du traitement ou le décès, quelle qu'en soit la cause ou selon la première éventualité, évalué jusqu'à 8 mois.
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Les taux sanguins de DM-CHOC-PEN et de ses métabolites seront mesurés avant et après chaque traitement ; Les procédures HPLC seront impliquées.
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Depuis le début du traitement jusqu'à la fin du traitement ou le décès, quelle qu'en soit la cause ou selon la première éventualité, évalué jusqu'à 8 mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ali Baghian, MD, Tulane University Medical Center
- Chercheur principal: Tallat Mahmmod, MD, Detroit Clinical Research Center
- Chercheur principal: Marcus L Ware, MD, Ochsner Health System
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- DTI-026
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Le résumé des données est en cours de préparation sous forme de manuscrit pour distribution.
31 décembre 2022
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- CIF
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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