DM-CHOC-PEN für Hirntumoren bei AYA-Patienten
A Phase II: Sicherheit und Verträglichkeit von 4-Demethyl-4-cholesteryloxycarbonylpenclomedin (DM-CHOC-PEN) bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA) mit bösartigen Erkrankungen des ZNS
4-Demethyl-4-cholesteryloxycarbonylpenclomedin (DM-CHOC-PEN) ist ein polychloriertes Pyridylcholesterincarbonat, das lipophil und elektrisch neural ist, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) passiert, sich im intrakraniellen Tumorgewebe anreichern kann, keine Neurotoxizität aufweist und nicht heraustransportiert wird des Gehirns über Pgp (p-Glykoprotein). DM-CHOC-PEN hat eine Phase-I-Studie für Jugendliche und junge Erwachsene (AYA) an Menschen abgeschlossen, von denen einige primäre und sekundäre Tumore im Gehirn aufwiesen. Es wurde über vollständige Remissionen sowohl bei primärem (Astrozytom, GBM) als auch bei metastasierendem Lungenkrebs berichtet.
Diese Phase-II-Studie ist für Jugendliche und junge Erwachsene (AYA) mit fortgeschrittenem Krebs abgeschlossen – eine Beteiligung des Gehirns ist erforderlich.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das Hauptziel dieser klinischen AYA-Onkologiestudie der Phase II war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von 4-Demethyl-4-cholesteryloxycarbonylpenclomedin (DM-CHOC-PEN) als Krebstherapie bei AYA-Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, der das zentrale oder spinale Nervensystem betrifft (ZNS & SNS).
DM-CHOC-PEN ist ein polychloriertes Pyridin-Cholesteryloxycarbonat, das die Blut-Hirn-Schranke (BBB) passiert, sich im ZNS-Tumorgewebe beim Menschen anreichert und objektive Reaktionen mit akzeptablen/reversiblen hepatischen Toxizitäten (bei Patienten mit früherer Lebererkrankung) und ohne Nachweis hervorgebracht hat von hämatologischen, Nieren- und Neurotoxizitäten mit verbesserter Lebensqualität und Gesamtüberlebenszeit in klinischen Phase-I/II-Studien mit Jugendlichen, jungen Erwachsenen und Erwachsenen – IND – 68.876.
Die FDA hat die klinische Phase-II-Studie unterstützt, die darauf abzielt, die Sicherheit und Wirksamkeit bei AYA-Krebspatienten zu ermitteln, und die Studie wurde mit akzeptabler Toxizität und identifizierten MTDs abgeschlossen.
Fast 700.000 Menschen in den USA leben mit Tumoren, die das ZNS oder das spinale Nervensystem (SNS) betreffen. Fast 15 % dieser Tumoren betreffen die Population der Jugendlichen/jungen Erwachsenen (AYA) im Alter von 15 bis 39 Jahren. Es wird vorhergesagt, dass bei 10.617 AYA-Personen Hirn- oder ZNS-Tumoren diagnostiziert werden, was in diesem Jahr in den USA zu 434 Todesfällen führen wird. Die Trends bei ZNS-Tumoren haben seit 1989 für AYA-Individuen mit einer Vorgeschichte von Krebs, die scheinbar „die Chancen übertroffen“ hatten, stark zugenommen, nur um nach Jahren der Remission ein erneutes Auftreten von Krebs mit Beteiligung des ZNS zu erleiden; Die häufigsten Krebsarten bei AYA-Personen sind Melanom, Leukämie und Sarkome. Diese Personengruppe verdient besondere Aufmerksamkeit.
Bei Männern und Frauen unter 20 Jahren sind primäre Hirntumoren und sekundäre Krebserkrankungen des ZNS und des spinalen Nervensystems (SNS) die häufigsten Todesursachen durch Krebs und in der Altersgruppe der 20- bis 39-Jährigen die häufigste Krebsursache. Todesfälle bei Männern und die fünfte krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Die Inzidenz und Histologie von Krebsarten variiert je nach Alter des Probanden.
Eine kritische Komponente beim Entwerfen eines Mittels, das die schützende Blut-Hirn-Schranke (BBB) passiert, besteht darin, dass das Mittel leicht intrazerebral transportiert werden muss, keine lokale Reizung/Neurotoxizität hervorruft und nicht in den allgemeinen Kreislauf zurückgeführt wird. Nach IV-Verabreichung dringt DM-CHOC-PEN leicht in die BHS ein, ist kein Substrat für das Transporterprotein P-Glykoprotein (P-gp) und hat Antikrebsaktivität bei ZNS-Tumoren gezeigt. Der effektive Transport von DM-CHOC-PEN in ZNS-Tumoren bei Erwachsenen ohne neurotische Verhaltensänderungen und damit verbundene Ereignisse unterstützt die Anwendung des Arzneimittels bei Kindern mit ZNS-Tumoren in einem Alter, in dem die Entwicklung und Reifung des Gehirns mit kognitiver Labilität noch sehr aktiv ist. Die bei mit DM-CHOC-PEN behandelten Erwachsenen mit metastasierenden Krebserkrankungen des ZNS und Kleinhirns beobachteten Reaktionen können auch bei Medulloblastomen bei AYA auftreten. Daher verdienen die einzigartigen Eigenschaften des Medikaments und das Fehlen von Toxizitäten, die in den Studien mit Erwachsenen festgestellt wurden, die hier vorgeschlagene Phase-I-Studie an Kindern.
Die spezifischen Ziele dieser Phase-I-Studie waren:
- Führen Sie eine klinische Phase-II-Studie mit DM-CHOC-PEN bei AYA-Personen durch, die an fortgeschrittenem Krebs mit Beteiligung des zentralen oder spinalen Nervensystems leiden, und überwachen Sie die Sicherheit und dokumentieren Sie die Antikrebsaktivität des Arzneimittels. Alle Daten wurden zwischen Ermittlern über ein e-RAP-Programm kommuniziert. Dies wurde durch IND - 68.876 erreicht.
- Überprüfen Sie die pharmakokinetischen/dynamischen Profile von DM-CHOC-PEN und Metaboliten bei AYA-Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, der das zentrale Nervensystem betrifft.
- Analysieren Sie Daten und bereiten Sie ein Orphan-Drug-Designated-Paket für die FDA-Einreichung für AYA-Patienten mit ZNS-Beteiligung durch Krebs zur Überprüfung vor.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Vereinigte Staaten, 70112
- Tulane University Medical Center
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien: war wie folgt -
- Die Probanden müssen einen histologischen Nachweis einer bösartigen Erkrankung haben, die mit Standardbehandlungen behandelt wurde, die Bestrahlung umfassen können, und messbare Läsionen sind nicht erforderlich, es muss jedoch ein Nachweis vorliegen, dass die Krankheit fortgeschritten ist.
- Die Probanden müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen und einen Karnofsky-Leistungswert haben: > 60 % (oder einen Zubrod-Leistungsstatus von < 2).
- Die Altersgrenze - eine Grenze von 39 Jahren. Das Geschlecht ist kein Kriterium.
- Alle Probanden müssen mindestens drei (3) Wochen vor Eintritt in die Studie keine vorherige Chemo- und/oder Strahlentherapie mehr haben und sich von allen toxischen Wirkungen erholt haben, die durch diese Behandlung(en) verursacht wurden; In den letzten sechs (6) Wochen vor der Einschreibung sind keine Behandlungen mit Nitrosoharnstoff-Medikamenten oder Ipilumimab erlaubt. Keine größere Operation innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung. Die Probanden können weiterhin eine Antiöstrogen-/Steroidtherapie erhalten, die mindestens acht Wochen vor der Aufnahme in die Studie begonnen wurde.
- Die Probanden sollten eine angemessene Knochenmarkfunktion haben, definiert als periphere WBC > 3.000/mm3 mit einer ANC > 1.500/mm3 und einer Thrombozytenzahl > 100.000/mm3.
- Die Probanden sollten eine Leberfunktion (alkalische Phosphatase, AST und ALT) < ULN und eine Nierenfunktion mit Serumkreatinin - < 1,5 x UNL haben. Wenn ein Patient Lebermetastasen und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte hat, erhält er eine niedrigere Dosis des Medikaments pro Behandlungsprotokoll.
- Die Probanden sollten nicht allergisch gegen Eier oder Sojabohnen sein.
- Die Probanden müssen medizinisch, psychologisch und neurologisch stabil sein und dreifache Basislinien-EKGs mit einem mittleren QTc-Intervall von <500 ms und >300 ms und weder eine Anamnese eines angeborenen verlängerten oder kurzen QT-Syndroms haben. Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzerkrankungen müssen stabil sein.
- Die Probanden und/oder Erziehungsberechtigten müssen die Art der Studie verstehen und bereit sein, eine Einverständniserklärung nach Aufklärung zu unterzeichnen, die den Prüfer-/DEKK-TEC-Richtlinien entspricht und vom Human Investigation Review Committee genehmigt wurde.
Ausschlusskriterien: lauten wie folgt:
- Patienten mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten medizinischen Komorbiditäten – einschließlich aktiver Infektionen, instabiler unkontrollierter Diabetes, kardiovaskulärer und pulmonaler, renaler, psychiatrischer oder sozialer Erkrankungen, die die Sicherheit oder Compliance der Behandlung beeinträchtigen könnten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
- Eine begleitende Chemotherapie oder Strahlentherapie war nicht erlaubt.
- Schwangere oder stillende Frauen wurden ausgeschlossen. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Sexualpartner müssen ein wirksames Verhütungsprogramm anwenden. Männer, die sexuelle Beziehungen mit gebärfähigen Frauen haben, müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments die Barriere-Empfängnisverhütung anwenden.
- Probanden, die CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren einnahmen, waren nicht geeignet, da nicht bekannt ist, ob das Studienmedikament über diesen Weg metabolisiert wird. Die folgenden CYP3A4-Hemmer/-Induktoren sind während der Studie nicht zugelassen – Phenobarbital, Fluconazol, Erythromycin, Verapamil; die letzteren 3-Medikamente sind moderate CYP3A4-Hemmer.
- Bei Probanden, die die folgenden Medikamente einnehmen, kann es zu einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls kommen, und sie sind nicht für die Studie geeignet – die meisten Antiarrhythmie-Medikamente (inkl. Amiodaron), Erythromycin, Chinolon-Antibiotika, Ketoconazol, Zithromax und Phenothiazin, und ihnen wurde die Aufnahme in die Studie verweigert. Die möglichen Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln und DM-CHOC-PEN wurden nicht ermittelt.
- Koagulopathien – Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis mit Warfarin benötigten, wurden ausgeschlossen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: DM-CHOC-PEN
4-Demethyl-4-cholesteryloxycarbonylpenclomedin (DM-CHOC-PEN) – 75 oder 98,7 mg/m2 Emulsion wird einmal alle 21 Tage bis zum Rückfall intravenös verabreicht
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DM-CHOC-PEN-Verabreichung durch IV-Infusion
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ansprechen von Hirntumoren auf die Therapie
Zeitfenster: Vom Eintrittsdatum in die Studie bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eingetreten ist, bewertet bis zu 100 Monate.
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MRT des Gehirns
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Vom Eintrittsdatum in die Studie bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eingetreten ist, bewertet bis zu 100 Monate.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Maximale Plasmakonzentration [Cmax], Fläche unter der Kurve [AUC]
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Therapie oder Tod aus jedweder Ursache oder je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 8 Monate.
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Blutspiegel für DM-CHOC-PEN und Metaboliten werden vor und nach jeder Behandlung gemessen; HPLC-Verfahren werden einbezogen.
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Vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Therapie oder Tod aus jedweder Ursache oder je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 8 Monate.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Ali Baghian, MD, Tulane University Medical Center
- Hauptermittler: Tallat Mahmmod, MD, Detroit Clinical Research Center
- Hauptermittler: Marcus L Ware, MD, Ochsner Health System
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- DTI-026
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
Die Datenzusammenfassung wird als Manuskript zur Verteilung vorbereitet.
31. Dezember 2022
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- ICF
- CSR
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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