Studie fáze II Herzuma® Plus Gedatolisib u pacientek s HER-2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Nádor prsu s podezřením na závislost na PI3K dráze (buď mutací nebo známým biologickým důvodem. Závislost na PI3K zahrnuje přítomnost mutace mutantního hotspotu PIK3CA, zvýšení počtu kopií PIK3CA, mutaci aktivního bodu mTOR nebo ztrátu PTEN v archivním nebo čerstvém vzorku nádorové tkáně identifikované v panelu K-MASTER. Všechny genetické nálezy musí před vstupem do studie zkontrolovat výzkumný pracovník studie.).
• Pacient je dospělá, žena ve věku ≥ 19 let v době informovaného souhlasu.
• Pacientka má histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu HER2-pozitivního karcinomu prsu. HER2-pozitivní rakovina prsu, jak je definována imunohistochemickým (IHC) skóre 3+ nebo gen amplifikován in situ hybridizací (ISH), jak je definován poměrem ≥ 2,0 pro počet kopií genu HER2 k počtu kopií chromozomu 17. Metastatické nebo neresekovatelné onemocnění dokumentované diagnostickými zobrazovacími studiemi.
• Metastatické nebo neresekovatelné onemocnění dokumentované diagnostickými zobrazovacími studiemi.
• Předchozí 2 nebo více HER-2 řízené terapie včetně trastuzumabu pro metastatické onemocnění je povinná.
• Pacient musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v.1.1).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů včetně: WBC ≥ 3500/ml; Krevní destičky ≥ 100 000/ul; Hemoglobin >9,0 g/dl; Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN; AST a ALT < 2,5 x ULN; alkalická fosfatáza <2,5x ULN; Kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo CCr >60 ml/min u pacientů s abnormální funkcí hladiny Cr v séru.
• Adekvátní kontrola glukózy, jak je definována jako HbA1c < 7 % a glykémie nalačno ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/L).
• Adekvátní kontrola glukózy, jak je definována jako HbA1c < 7 % a glykémie nalačno ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/L).
• Očekávaná délka života vyšší než 3 měsíce
• Pacient má na začátku adekvátní ejekční funkci levé komory alespoň 50 %, jak bylo změřeno echokardiografií.
• Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacientka je těhotná nebo kojící, přičemž gravidita je definována jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG).
• Pacient byl dříve léčen mechanistickým cílovým inhibitorem rapamycinu (mTOR) nebo inhibitorem fosfoinositid 3-kinázy (PI3K).
• Pacient má symptomatické a nestabilní metastázy do CNS, kromě léčených mozkových metastáz. Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez pokračující potřeby dexametazonu, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu. Antikonvulziva (stabilní dávka) jsou povolena.
• Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého syndromu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Základní virové vyšetření není vyžadováno u pacientů bez známé infekce.
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba jídla nebo léků, které jsou známy jako středně silné nebo silnější inhibitory CYP3A4, včetně jejich podávání během 7 dnů před první dávkou gedatolisibu a při podávání hodnoceného přípravku (tj. silné inhibitory CYP3A4: grapefruitový džus nebo grapefruit/grapefruit související citrusové plody [např. sevillské pomeranče, pomela], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazopfomradil, mírný inhibitor CYP3, konsamprenavir nefazopviry, mírný inhibitor konf. erythromycin, verapamil, atazanavir, delavirdin, flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin a cimetidin).
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou metabolizovány hlavně UGT1A9, včetně jejich podávání během 7 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku (např. propofol, propranolol, dapagliflozin, darexaban, kyselina mykofenolová a tapentadol).
• Použití acetaminofenu do 24 hodin před nebo po první dávce gedatolisibu.
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou metabolizovány CYP2D6, a s úzkým terapeutickým indexem, včetně jejich podávání během 10 dnů před první dávkou gedatolisibu a během podávání hodnoceného přípravku.
• Současné užívání rostlinných přípravků.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky hodnoceného přípravku nebo ne zcela zotavené z jakýchkoli vedlejších účinků předchozích postupů.
• Jakákoli jiná malignita během 3 let před první dávkou hodnoceného přípravku kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• QTc interval >480 ms (na základě průměrné hodnoty trojitého EKG), rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.
• Jakékoli z následujících během 6 měsíců od první dávky hodnoceného přípravku infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE v. 5.0 stupeň ≤2, fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdce selhání, cerebrovaskulární příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky nebo symptomatická plicní embolie.
• Intersticiální pneumonitida v anamnéze.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.