Étude de phase II sur Herzuma® Plus Gedatolisib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER-2 positif

Critère d'intégration:

• Tumeur mammaire avec suspicion de dépendance à la voie PI3K (soit par mutation, soit par justification biologique connue. La dépendance à PI3K inclut la présence d'une mutation de point chaud mutant PIK3CA, d'un gain de nombre de copies PIK3CA, d'une mutation de point chaud mTOR ou d'une perte de PTEN dans l'échantillon de tissu tumoral frais ou d'archive identifié dans le panel K-MASTER. Tous les résultats génétiques doivent être examinés par le PI de l'étude, avant l'entrée dans l'étude.).
• Le patient est une femme adulte de ≥ 19 ans au moment du consentement éclairé.
• La patiente a un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein HER2-positif. Cancer du sein HER2 positif tel que défini par un score d'immunohistochimie (IHC) de 3+ ou gène amplifié par hybridation in situ (ISH) tel que défini par un rapport ≥ 2,0 du nombre de copies du gène HER2 au nombre de copies du chromosome 17. Maladie métastatique ou non résécable documentée par des études d'imagerie diagnostique.
• Maladie métastatique ou non résécable documentée par des études d'imagerie diagnostique.
• 2 thérapies antérieures dirigées contre HER-2 ou plus, y compris le trastuzumab pour la maladie métastatique, sont obligatoires.
• Le patient doit avoir au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v.1.1).
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, y compris : WBC ≥ 3500/mL ; Plaquettes ≥ 100 000/uL ; Hémoglobine > 9,0 g/dL ; Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN ; AST et ALT < 2,5 x LSN ; Phosphatase alcaline < 2,5 x LSN ; Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou CCr > 60 ml/min pour les patients présentant une fonction anormale du niveau de Cr sérique.
• Contrôle adéquat de la glycémie, tel que défini par une HbA1c < 7 % et une glycémie à jeun ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Contrôle adéquat de la glycémie, tel que défini par une HbA1c < 7 % et une glycémie à jeun ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Le patient a une fonction d'éjection ventriculaire gauche adéquate d'au moins 50 % au départ, telle que mesurée par échocardiographie.
• Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• La patiente est enceinte ou allaitante, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
• Le patient a déjà reçu un traitement avec une cible mécaniste de l'inhibiteur de la rapamycine (mTOR) ou de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K).
• Le patient a des métastases du SNC symptomatiques et instables, à l'exception des métastases cérébrales traitées. Les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement et aucun besoin continu de dexaméthasone, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de dépistage. Les anticonvulsivants (dose stable) sont autorisés.
• Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le syndrome connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). L'évaluation virale de base n'est pas requise chez les patients sans infection connue.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés ou supérieurs connus du CYP3A4, y compris leur administration dans les 7 jours précédant la première dose de guétolisib et pendant la réception du produit expérimental (c. agrumes [par exemple, oranges de Séville, pomelos], kétoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir néfazodone, lopinavir, troléandomycine, mibéfradil, conivaptan ; inhibiteurs modérés du CYP3A4 : érythromycine, vérapamil, atazanavir, delavirdine, fluconazole, darunavir, diltiazem, aprépitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacine et cimétidine).
• Utilisation concomitante ou besoin anticipé de médicaments qui sont principalement métabolisés par l'UGT1A9, y compris leur administration dans les 7 jours précédant la première dose du produit expérimental (par exemple, propofol, propranolol, dapagliflozine, darexaban, acide mycophénolique et tapentadol).
• Utilisation d'acétaminophène dans les 24 heures avant ou après la première dose de guétolisib.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments métabolisés par le CYP2D6 et à index thérapeutique étroit, y compris leur administration dans les 10 jours précédant la première dose de guétolisib et pendant la réception du produit expérimental.
• Utilisation simultanée de préparations à base de plantes.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du produit expérimental ou pas complètement récupéré des effets secondaires des procédures précédentes.
• Toute autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du produit expérimental, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
• Intervalle QTc> 480 msec (basé sur la valeur moyenne des ECG en triple), antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, syndrome de Brugada ou antécédents connus d'allongement du QTc ou de torsade de pointes.
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant la première dose du produit expérimental infarctus du myocarde, angor sévère/instable, troubles du rythme cardiaque en cours de NCI CTCAE v. 5.0 Grade ≤2, fibrillation auriculaire de tout grade, pontage aortocoronarien/périphérique, cœur congestif symptomatique insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire symptomatique.
• Antécédents de pneumonie interstitielle.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.