Fase II undersøgelse af Herzuma® Plus Gedatolisib hos patienter med HER-2 positiv metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Brysttumor med mistanke om PI3K-pathway-afhængighed (enten ved mutation eller af kendt biologisk begrundelse. PI3K-afhængighed omfatter tilstedeværelsen af ​​en PIK3CA-mutant hotspot-mutation, PIK3CA-kopitalforøgelse, mTOR-hotspot-mutation eller PTEN-tab i den arkiv- eller friske tumorvævsprøve identificeret i K-MASTER-panelet. Alle genetiske fund skal gennemgås af undersøgelsens PI, før studiestart.).
• Patienten er en voksen, kvinde ≥ 19 år gammel på tidspunktet for informeret samtykke.
• Patienten har histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af HER2-positiv brystkræft. HER2-positiv brystkræft som defineret af en immunhistokemi (IHC) score på 3+ eller gen amplificeret ved in situ hybridisering (ISH) som defineret ved et forhold på ≥ 2,0 for antallet af HER2-genkopier og antallet af kromosom 17 kopier. Metastatisk eller inoperabel sygdom dokumenteret på billeddiagnostiske undersøgelser.
• Metastatisk eller ikke-operabel sygdom dokumenteret på billeddiagnostiske undersøgelser.
• Forudgående 2 eller flere HER-2-styret behandling inklusive trastuzumab for metastatisk sygdom er obligatorisk.
• Patienten skal have mindst én målbar læsion i henhold til Response valuation Criteria i Solid Tumors version 1.1 (RECIST v.1.1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
• Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion inklusive: WBC ≥ 3500/mL; Blodplader ≥ 100.000/uL; Hæmoglobin >9,0 g/dL; Total bilirubin ≤ 1,5x ULN; AST og ALT < 2,5 x ULN; Alkalisk fosfatase <2,5x ULN; Kreatinin ≤ 1,5x ULN eller CCr >60 ml/min til patienter med abnorm serum-Cr-niveaufunktion.
• Tilstrækkelig glukosekontrol, som defineret ved HbA1c < 7 % og fastende blodsukker ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Tilstrækkelig glukosekontrol, som defineret ved HbA1c < 7 % og fastende blodsukker ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Forventet levetid højere end 3 måneder
• Patienten har en tilstrækkelig venstre ventrikulær ejektionsfunktion på mindst 50 % ved baseline, målt ved ekkokardiografi.
• Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienten er gravid eller ammer, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv laboratorietest for humant choriongonadotropin (hCG).
• Patienten har tidligere modtaget behandling med et mekanistisk mål af rapamycin (mTOR) hæmmer eller phosphoinositid 3-kinase (PI3K) hæmmer.
• Patienten har symptomatiske og ustabile CNS-metastaser, bortset fra behandlede hjernemetastaser. Behandlede hjernemetastaser er defineret som at have ingen tegn på progression eller blødning efter behandling og intet vedvarende behov for dexamethason, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) i screeningsperioden. Antikonvulsiva (stabil dosis) er tilladt.
• Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendt humant immundefekt virus syndrom (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom. Baseline viral vurdering er ikke nødvendig hos patienter uden kendt infektion.
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller medicin, der er kendte moderate eller stærkere CYP3A4-hæmmere, inklusive deres administration inden for 7 dage før den første gedatolisib-dosis, og mens du får forsøgsprodukt (dvs. stærke CYP3A4-hæmmere: grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relateret citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefvirodon, 4. erythromycin, verapamil, atazanavir, delavirdin, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin og cimetidin).
• Samtidig brug eller forventet behov for medicin, der hovedsageligt metaboliseres af UGT1A9, inklusive deres administration inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsprodukt (f.eks. propofol, propranolol, dapagliflozin, darexaban, mycophenolsyre og tapentadol).
• Acetaminophen anvendes inden for 24 timer før eller efter den første dosis gedatolisib.
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller medicin, der metaboliseres af CYP2D6, og med et snævert terapeutisk indeks, inklusive deres administration inden for 10 dage før den første gedatolisib-dosis, og under modtagelse af forsøgsprodukt.
• Samtidig brug af urtepræparater.
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af forsøgsproduktet eller ikke helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer.
• Enhver anden malignitet inden for 3 år før første dosis af forsøgsprodukt undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulær hudcancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• QTc-interval >480 msek (baseret på middelværdien af ​​de tredobbelte EKG'er), familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes.
• Enhver af følgende inden for 6 måneder efter første dosis af forsøgsprodukt myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE v. 5.0 Grade ≤2, atrieflimren af ​​enhver grad, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerte svigt, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.
• Anamnese med interstitiel pneumonitis.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, inklusive nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.