Estudio de fase II de Herzuma® más gedatolisib en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER-2

Criterios de inclusión:

• Tumor de mama con sospecha de dependencia de la vía PI3K (ya sea por mutación o por una razón biológica conocida). La dependencia de PI3K incluye la presencia de una mutación de punto de acceso mutante de PIK3CA, aumento del número de copias de PIK3CA, mutación de punto de acceso de mTOR o pérdida de PTEN en la muestra de tejido tumoral de archivo o fresca identificada en el panel K-MASTER. Todos los hallazgos genéticos deben ser revisados ​​por el PI del estudio, antes de ingresar al estudio).
• El paciente es un adulto, mujer ≥ 19 años en el momento del consentimiento informado.
• Paciente con diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de cáncer de mama HER2 positivo. Cáncer de mama positivo para HER2 según lo definido por una puntuación de inmunohistoquímica (IHC) de 3+ o gen amplificado por hibridación in situ (ISH) según lo definido por una proporción de ≥ 2.0 para el número de copias del gen HER2 al número de copias del cromosoma 17. Enfermedad metastásica o irresecable documentada en estudios de diagnóstico por imagen.
• Enfermedad metastásica o irresecable documentada en estudios de diagnóstico por imágenes.
• Es obligatorio el tratamiento previo con 2 o más tratamientos dirigidos contra HER-2, incluido trastuzumab, para la enfermedad metastásica.
• El paciente debe tener al menos una lesión medible según los Criterios de valoración de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v.1.1).
• Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Función adecuada de la médula ósea y los órganos, que incluye: WBC ≥ 3500/mL; plaquetas ≥ 100.000/uL; Hemoglobina >9,0 g/dL; Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN; AST y ALT < 2,5 x LSN; Fosfatasa alcalina <2,5x LSN; Creatinina ≤ 1,5x LSN o CCr >60 ml/min para pacientes con función anormal del nivel sérico de Cr.
• Control adecuado de la glucosa, definido por HbA1c < 7% y glucosa en sangre en ayunas ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Control adecuado de la glucosa, definido por HbA1c < 7% y glucosa en sangre en ayunas ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Esperanza de vida superior a 3 meses
• El paciente tiene una función de eyección del ventrículo izquierdo adecuada de al menos el 50 % al inicio del estudio, medida por ecocardiografía.
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• La paciente está embarazada o lactando, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva.
• El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la diana mecánica de la rapamicina (mTOR) o un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K).
• El paciente tiene metástasis del SNC sintomáticas e inestables, excepto las metástasis cerebrales tratadas. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento y que no requieren dexametasona en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante el período de selección. Se permiten anticonvulsivos (dosis estable).
• Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluida la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC), el síndrome del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). No se requiere una evaluación viral de referencia en pacientes sin infección conocida.
• Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son inhibidores moderados o mayores de CYP3A4, incluida su administración dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de gedatolisib y mientras recibe el producto en investigación (es decir, inhibidores potentes de CYP3A4: jugo de toronja o toronja/relacionados con toronja). frutas cítricas [por ejemplo, naranjas de Sevilla, pomelos], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil, conivaptán; inhibidores moderados de CYP3A4: eritromicina, verapamilo, atazanavir, delavirdina, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacino y cimetidina).
• Uso simultáneo o necesidad anticipada de medicamentos que son metabolizados principalmente por UGT1A9, incluida su administración dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (p. ej., propofol, propranolol, dapagliflozina, darexaban, ácido micofenólico y tapentadol).
• Uso de acetaminofén dentro de las 24 horas antes o después de la primera dosis de gedatolisib.
• Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son metabolizados por CYP2D6 y de índice terapéutico estrecho, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de gedatolisib y mientras recibe el producto en investigación.
• Uso concurrente de preparaciones a base de hierbas.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del producto en investigación o no se recuperó por completo de los efectos secundarios de los procedimientos anteriores.
• Cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del producto en investigación, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Intervalo QTc >480 mseg (basado en el valor medio de los ECG triplicados), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del producto en investigación infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE v. 5.0 Grado ≤2, fibrilación auricular de cualquier grado, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, corazón congestivo sintomático insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio, o embolia pulmonar sintomática.
• Antecedentes de neumonitis intersticial.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, que incluye ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.