Phase-II-Studie mit Herzuma® plus Gedatolisib bei Patientinnen mit HER-2-positivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Brusttumor mit Verdacht auf Abhängigkeit vom PI3K-Signalweg (entweder durch Mutation oder durch bekannte biologische Gründe. Die PI3K-Abhängigkeit umfasst das Vorhandensein einer PIK3CA-mutierten Hotspot-Mutation, eine Zunahme der PIK3CA-Kopienzahl, eine mTOR-Hotspot-Mutation oder einen PTEN-Verlust in der im K-MASTER-Panel identifizierten archivierten oder frischen Tumorgewebeprobe. Alle genetischen Befunde müssen vor Studieneintritt vom Studien-PI begutachtet werden.).
• Der Patient ist eine erwachsene Frau, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 19 Jahre alt ist.
• Die Patientin hat eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von HER2-positivem Brustkrebs. HER2-positiver Brustkrebs, definiert durch einen immunhistochemischen (IHC) Score von 3+ oder durch In-situ-Hybridisierung (ISH) amplifiziertes Gen, definiert durch ein Verhältnis von ≥ 2,0 für die Anzahl der HER2-Genkopien zur Anzahl der Chromosom-17-Kopien. Metastasierte oder inoperable Erkrankung, dokumentiert in diagnostischen Bildgebungsstudien.
• Metastasierte oder inoperable Erkrankung, dokumentiert in diagnostischen Bildgebungsstudien.
• Vorherige 2 oder mehr HER2-gerichtete Therapien einschließlich Trastuzumab für metastasierende Erkrankungen sind obligatorisch.
• Der Patient muss mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Valuation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v.1.1) haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion einschließlich: WBC ≥ 3500/ml; Blutplättchen ≥ 100.000/μl; Hämoglobin >9,0 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; AST und ALT < 2,5 x ULN; Alkalische Phosphatase <2,5x ULN; Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CCr > 60 ml/min für Patienten mit anormaler Funktion des Serum-Cr-Spiegels.
• Angemessene Glukosekontrolle, definiert durch HbA1c < 7 % und Nüchtern-Blutzucker ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/l).
• Angemessene Glukosekontrolle, definiert durch HbA1c < 7 % und Nüchtern-Blutzucker ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/l).
• Lebenserwartung höher als 3 Monate
• Der Patient hat eine adäquate linksventrikuläre Ejektionsfunktion von mindestens 50 % zu Studienbeginn, gemessen durch Echokardiographie.
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Die Patientin ist schwanger oder stillt, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
• Der Patient hat zuvor eine Behandlung mit einem mechanistischen Ziel von Rapamycin (mTOR)-Inhibitor oder Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor erhalten.
• Der Patient hat symptomatische und instabile ZNS-Metastasen, mit Ausnahme von behandelten Hirnmetastasen. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung und ohne anhaltenden Bedarf an Dexamethason, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screening-Zeitraums festgestellt wurde. Antikonvulsiva (stabile Dosis) sind erlaubt.
• Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immundefizienzvirussyndrom (HIV) oder erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS). Bei Patienten ohne bekannte Infektion ist keine Baseline-Virenbeurteilung erforderlich.
• Aktuelle Einnahme oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die bekanntermaßen moderate oder stärkere CYP3A4-Hemmer sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gedatolisib-Dosis und während der Einnahme des Prüfpräparats (d. h. starke CYP3A4-Hemmer: Grapefruitsaft oder mit Grapefruit/Grapefruit verwandt Zitrusfrüchte [z. B. Sevilla-Orangen, Pampelmusen], Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil, Conivaptan; moderate CYP3A-Inhibitoren: Erythromycin, Verapamil, Atazanavir, Delavirdin, Fluconazol, Darunavir, Diltiazem, Aprepitant, Imatinib, Tofisopam, Ciprofloxacin und Cimetidin).
• Gleichzeitige Anwendung oder erwarteter Bedarf von Medikamenten, die hauptsächlich durch UGT1A9 metabolisiert werden, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (z. B. Propofol, Propranolol, Dapagliflozin, Darexaban, Mycophenolsäure und Tapentadol).
• Anwendung von Paracetamol innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der ersten Dosis von Gedatolisib.
• Aktuelle Verwendung oder erwarteter Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, und mit geringer therapeutischer Breite, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Gedatolisib-Dosis und während der Einnahme des Prüfpräparats.
• Gleichzeitige Anwendung von Kräuterpräparaten.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Prüfpräparats oder noch nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Eingriffe erholt.
• Jede andere bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• QTc-Intervall > 480 ms (basierend auf dem Mittelwert der Dreifach-EKGs), Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes.
• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Prüfpräparats Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, andauernde Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE v. 5.0 Grad ≤2, Vorhofflimmern jeden Grades, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatisches dekompensiertes Herz Insuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatische Lungenembolie.
• Geschichte der interstitiellen Pneumonitis.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.