Estudo de Fase II de Herzuma® Plus Gedatolisibe em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER-2 Positivo

Critério de inclusão:

• Tumor de mama com suspeita de dependência da via PI3K (seja por mutação ou por razão biológica conhecida. A dependência de PI3K inclui a presença de uma mutação de hotspot mutante PIK3CA, ganho de número de cópias de PIK3CA, mutação de hotspot mTOR ou perda de PTEN no arquivo ou espécime de tecido tumoral fresco identificado no painel K-MASTER. Todos os achados genéticos devem ser revisados ​​pelo PI do estudo, antes da entrada no estudo.).
• A paciente é uma adulta, do sexo feminino ≥ 19 anos no momento do consentimento informado.
• A paciente tem diagnóstico histológico e/ou citológico confirmado de câncer de mama HER2-positivo. Câncer de mama HER2-positivo, conforme definido por uma pontuação de imuno-histoquímica (IHC) de 3+ ou gene amplificado por hibridização in situ (ISH), conforme definido por uma proporção de ≥ 2,0 para o número de cópias do gene HER2 para o número de cópias do cromossomo 17. Doença metastática ou irressecável documentada em estudos de diagnóstico por imagem.
• Doença metastática ou irressecável documentada em estudos de diagnóstico por imagem.
• Anteriormente, 2 ou mais terapias direcionadas a HER-2, incluindo trastuzumabe para doença metastática, são obrigatórias.
• O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão 1.1 (RECIST v.1.1).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, incluindo: WBC ≥ 3500/mL; Plaquetas ≥ 100.000/uL; Hemoglobina >9,0 g/dL; Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN; AST e ALT < 2,5 x LSN; Fosfatase alcalina <2,5x LSN; Creatinina ≤ 1,5x LSN ou CCr >60 ml/min para pacientes com função anormal do nível sérico de Cr.
• Controle adequado da glicose, definido por HbA1c < 7% e glicemia de jejum ≤ 126 mg/dL (7,0 mmoL/L).
• Controle adequado da glicose, definido por HbA1c < 7% e glicemia de jejum ≤ 126 mg/dL (7,0 mmoL/L).
• Esperança de vida superior a 3 meses
• O paciente tem uma função de ejeção ventricular esquerda adequada de pelo menos 50% na linha de base, medida por ecocardiografia.
• Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• A paciente está grávida ou amamentando, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo.
• O paciente recebeu tratamento anterior com um alvo mecanístico de inibidor de rapamicina (mTOR) ou inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K).
• O paciente tem metástases sintomáticas e instáveis ​​no SNC, exceto para metástases cerebrais tratadas. As metástases cerebrais tratadas são definidas como sem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento e sem necessidade contínua de dexametasona, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (MRI ou CT) durante o período de triagem. Anticonvulsivantes (dose estável) são permitidos.
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), conhecida síndrome do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). A avaliação viral basal não é necessária em pacientes sem infecção conhecida.
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são conhecidos como inibidores moderados ou maiores do CYP3A4, incluindo sua administração dentro de 7 dias antes da primeira dose de gedatolisibe e enquanto estiver recebendo o produto experimental (isto é, inibidores fortes do CYP3A4: suco de toranja ou toranja/relacionado com toranja frutas cítricas [por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos], cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil, conivaptan; inibidores moderados do CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir, delavirdina, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina e cimetidina).
• Uso concomitante ou necessidade antecipada de medicamentos que são principalmente metabolizados por UGT1A9, incluindo sua administração dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto experimental (por exemplo, propofol, propranolol, dapagliflozina, darexaban, ácido micofenólico e tapentadol).
• Uso de paracetamol dentro de 24 horas antes ou depois da primeira dose de gedatolisibe.
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são metabolizados pelo CYP2D6 e de índice terapêutico estreito, incluindo sua administração dentro de 10 dias antes da primeira dose de gedatolisibe e enquanto estiver recebendo o produto experimental.
• Uso concomitante de preparações à base de plantas.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do produto experimental ou não totalmente recuperado de quaisquer efeitos colaterais de procedimentos anteriores.
• Qualquer outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do produto experimental, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Intervalo QTc > 480 mseg (com base no valor médio dos ECGs triplicados), história familiar ou pessoal de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a primeira dose do produto em investigação infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmias cardíacas contínuas de NCI CTCAE v. 5.0 Grau ≤2, fibrilação atrial de qualquer grau, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, coração congestivo sintomático falha, acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, ou embolia pulmonar sintomática.
• História de pneumonite intersticial.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.