Studio di fase II su Herzuma® Plus Gedatolisib in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo

Criterio di inclusione:

• Tumore al seno con sospetta dipendenza dalla via PI3K (per mutazione o per razionale biologico noto. La dipendenza da PI3K include la presenza di una mutazione dell'hotspot mutante PIK3CA, l'aumento del numero di copie di PIK3CA, la mutazione dell'hotspot mTOR o la perdita di PTEN nel campione di tessuto tumorale archiviato o fresco identificato nel pannello K-MASTER. Tutti i risultati genetici devono essere rivisti dal PI dello studio, prima dell'ingresso nello studio.).
• Il paziente è un adulto, di sesso femminile ≥ 19 anni al momento del consenso informato.
• La paziente ha una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di carcinoma mammario HER2-positivo. Carcinoma mammario HER2-positivo come definito da un punteggio immunoistochimico (IHC) di 3+ ​​o gene amplificato mediante ibridazione in situ (ISH) come definito da un rapporto ≥ 2,0 per il numero di copie del gene HER2 rispetto al numero di copie del cromosoma 17. Malattia metastatica o non resecabile documentata su studi di diagnostica per immagini.
• Malattia metastatica o non resecabile documentata su studi di diagnostica per immagini.
• È obbligatoria la precedente 2 o più terapia diretta con HER-2 incluso trastuzumab per la malattia metastatica.
• Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v.1.1).
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, inclusi: WBC ≥ 3500/mL; Piastrine ≥ 100.000/uL; Emoglobina >9,0 g/dL; Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN; AST e ALT < 2,5 x ULN; Fosfatasi alcalina <2,5x ULN; Creatinina ≤ 1,5x ULN o CCr >60 ml/min per pazienti con funzionalità anormale del livello di Cr sierica.
• Adeguato controllo della glicemia, come definito da HbA1c < 7% e glicemia a digiuno ≤ 126 mg/dL (7,0 mmoL/L).
• Adeguato controllo della glicemia, come definito da HbA1c < 7% e glicemia a digiuno ≤ 126 mg/dL (7,0 mmoL/L).
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• - Il paziente ha un'adeguata funzione di eiezione ventricolare sinistra di almeno il 50% al basale, misurata mediante ecocardiografia.
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• La paziente è incinta o in allattamento, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG).
• Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un bersaglio meccanicistico dell'inibitore della rapamicina (mTOR) o dell'inibitore della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K).
• Il paziente ha metastasi del SNC sintomatiche e instabili, ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento e senza necessità continua di desametasone, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante il periodo di screening. Sono consentiti anticonvulsivanti (dose stabile).
• Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), la sindrome da virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). La valutazione virale al basale non è richiesta nei pazienti senza infezione nota.
• Uso attuale o necessità prevista di cibo o farmaci noti come inibitori moderati o maggiori del CYP3A4, inclusa la loro somministrazione entro 7 giorni prima della prima dose di gedatolisib e durante la somministrazione di un prodotto sperimentale (ossia, forti inibitori del CYP3A4: succo di pompelmo o pompelmo/correlato al pompelmo agrumi [ad esempio, arance di Siviglia, pomelo], ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil, conivaptan; moderati inibitori del CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir, delavirdina, fluconazolo, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina e cimetidina).
• Uso concomitante o necessità anticipata di farmaci che sono principalmente metabolizzati da UGT1A9 inclusa la loro somministrazione entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (ad es. propofol, propranololo, dapagliflozin, darexaban, acido micofenolico e tapentadolo).
• Uso di paracetamolo entro 24 ore prima o dopo la prima dose di gedatolisib.
• Uso attuale o necessità prevista di cibo o farmaci metabolizzati dal CYP2D6 e con indice terapeutico ristretto, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni prima della prima dose di gedatolisib e durante la somministrazione del prodotto sperimentale.
• Uso concomitante di preparati erboristici.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del prodotto sperimentale o recupero non completo da eventuali effetti collaterali di procedure precedenti.
• Qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del prodotto sperimentale ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
• Intervallo QTc >480 msec (basato sul valore medio degli ECG triplicati), storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta.
• Qualsiasi delle seguenti condizioni entro 6 mesi dalla prima dose del prodotto sperimentale infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE v. 5.0 ≤2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, bypass coronarico/periferico, cuore congestizio sintomatico fallimento, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica.
• Storia di polmonite interstiziale.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.