Fase II-studie av Herzuma® Plus Gedatolisib hos pasienter med HER-2 positiv metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Brystsvulst med mistenkt PI3K-baneavhengighet (enten ved mutasjon eller av kjent biologisk begrunnelse. PI3K-avhengighet inkluderer tilstedeværelsen av en PIK3CA-mutant hotspot-mutasjon, PIK3CA-kopinummerøkning, mTOR-hotspot-mutasjon eller PTEN-tap i arkiv- eller fersk tumorvevsprøven identifisert i K-MASTER-panelet. Alle genetiske funn må gjennomgås av studiens PI før studiestart.).
• Pasienten er en voksen, kvinne ≥ 19 år på tidspunktet for informert samtykke.
• Pasienten har histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av HER2-positiv brystkreft. HER2-positiv brystkreft som definert av en immunhistokjemi (IHC)-score på 3+ eller genforsterket ved in situ hybridisering (ISH) som definert ved et forhold på ≥ 2,0 for antall HER2-genkopier til antall kromosom 17-kopier. Metastatisk eller ikke-opererbar sykdom dokumentert på bildediagnostiske studier.
• Metastatisk eller ikke-opererbar sykdom dokumentert på bildediagnostiske studier.
• Tidligere 2 eller flere HER-2-rettet behandling inkludert trastuzumab for metastatisk sykdom er obligatorisk.
• Pasienten må ha minst én målbar lesjon i henhold til Response valuation Criteria in Solid Tumors versjon 1.1 (RECIST v.1.1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
• Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon inkludert: WBC ≥ 3500/mL; Blodplater ≥ 100 000/uL; Hemoglobin >9,0 g/dL; Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN; AST og ALT < 2,5 x ULN; Alkalisk fosfatase <2,5x ULN; Kreatinin ≤ 1,5x ULN eller CCr >60 ml/min for pasienter med unormal serum Cr-nivåfunksjon.
• Tilstrekkelig glukosekontroll, som definert ved HbA1c < 7 % og fastende blodsukker ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Tilstrekkelig glukosekontroll, som definert ved HbA1c < 7 % og fastende blodsukker ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L).
• Forventet levealder høyere enn 3 måneder
• Pasienten har en adekvat venstre ventrikkel ejeksjonsfunksjon på minst 50 % ved baseline, målt ved ekkokardiografi.
• Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten er gravid eller ammer, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).
• Pasienten har tidligere mottatt behandling med et mekanistisk mål av rapamycin (mTOR)-hemmer eller fosfoinositid 3-kinase (PI3K)-hemmer.
• Pasienten har symptomatiske og ustabile CNS-metastaser, bortsett fra behandlede hjernemetastaser. Behandlede hjernemetastaser er definert som å ha ingen tegn på progresjon eller blødning etter behandling og ingen pågående behov for deksametason, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MR eller CT) i løpet av screeningsperioden. Antikonvulsiva (stabil dose) er tillatt.
• Aktiv og klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon inkludert hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), kjent humant immunsviktvirussyndrom (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom. Baseline virusvurdering er ikke nødvendig hos pasienter uten kjent infeksjon.
• Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller medisiner som er kjente moderate eller høyere CYP3A4-hemmere, inkludert administrering innen 7 dager før den første gedatolisib-dosen og mens du mottar undersøkelsesprodukt (dvs. sterke CYP3A4-hemmere: grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefruktrelatert sitrusfrukter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomelos], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, voriconazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefvirodon, 4, moderatory, CY, CY, 4, 3,3,3 erytromycin, verapamil, atazanavir, delavirdin, flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloksacin og cimetidin).
• Samtidig bruk eller forventet behov for medisiner som hovedsakelig metaboliseres av UGT1A9, inkludert administrering innen 7 dager før den første dosen av forsøksproduktet (f.eks. propofol, propranolol, dapagliflozin, darexaban, mykofenolsyre og tapentadol).
• Acetaminophen brukes innen 24 timer før eller etter den første dosen av gedatolisib.
• Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller medisiner som metaboliseres av CYP2D6, og med smal terapeutisk indeks, inkludert administrering innen 10 dager før første gedatolisib-dose og mens du mottar undersøkelsesprodukt.
• Samtidig bruk av urtepreparater.
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av undersøkelsesproduktet eller ikke fullstendig restituert etter noen bivirkninger fra tidligere prosedyrer.
• Enhver annen malignitet innen 3 år før første dose av undersøkelsesproduktet bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen.
• QTc-intervall >480 msek (basert på gjennomsnittsverdien av triplikat-EKG), familie eller personlig historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes.
• Enhver av følgende innen 6 måneder etter første dose av undersøkelsesproduktet hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, pågående hjertedysrytmier av NCI CTCAE v. 5.0 Grade ≤2, atrieflimmer av enhver grad, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerte svikt, cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli.
• Historie med interstitiell pneumonitt.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.