Badanie fazy II Herzuma® Plus Gedatolisib u pacjentów z HER-2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Guz piersi z podejrzeniem zależności od szlaku PI3K (albo przez mutację, albo na podstawie znanych przyczyn biologicznych. Zależność od PI3K obejmuje obecność mutacji hotspot mutanta PIK3CA, zwiększenie liczby kopii PIK3CA, mutację hotspot mTOR lub utratę PTEN w archiwalnej lub świeżej próbce tkanki nowotworowej zidentyfikowanej w panelu K-MASTER. Wszystkie ustalenia genetyczne muszą zostać zweryfikowane przez PI badania przed włączeniem do badania.).
• Pacjent jest osobą dorosłą, kobietą w wieku ≥ 19 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Pacjentka ma potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi HER2-dodatniego. HER2-dodatni rak piersi określony na podstawie wyniku immunohistochemicznego (IHC) 3+ lub gen zamplifikowany w drodze hybrydyzacji in situ (ISH) określony jako stosunek ≥ 2,0 dla liczby kopii genu HER2 do liczby kopii chromosomu 17. Choroba z przerzutami lub nieoperacyjna udokumentowana w obrazowych badaniach diagnostycznych.
• Choroba z przerzutami lub nieoperacyjna udokumentowana w obrazowych badaniach diagnostycznych.
• Obowiązkowe jest uprzednie 2 lub więcej terapii ukierunkowanych na HER-2, w tym trastuzumabu, w przypadku choroby przerzutowej.
• Pacjent musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v.1.1).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów, w tym: WBC ≥ 3500/ml; płytki krwi ≥ 100 000/ul; Hemoglobina >9,0 g/dl; bilirubina całkowita ≤ 1,5x GGN; AspAT i AlAT < 2,5 x GGN; Fosfataza alkaliczna <2,5x GGN; Kreatynina ≤ 1,5x ULN lub CCr >60 ml/min u pacjentów z nieprawidłowym poziomem Cr w surowicy.
• Odpowiednia kontrola glikemii, zdefiniowana jako HbA1c < 7% i stężenie glukozy we krwi na czczo ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/l).
• Odpowiednia kontrola glikemii, zdefiniowana jako HbA1c < 7% i stężenie glukozy we krwi na czczo ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/l).
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Pacjent ma odpowiednią wyjściową funkcję wyrzutową lewej komory wynoszącą co najmniej 50%, jak zmierzono za pomocą echokardiografii.
• Pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentka jest w ciąży lub w okresie laktacji, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG).
• Pacjent był wcześniej leczony mechanistycznym celem inhibitora rapamycyny (mTOR) lub inhibitorem kinazy fosfoinozytydowej 3 (PI3K).
• Pacjent ma objawowe i niestabilne przerzuty do OUN, z wyjątkiem leczonych przerzutów do mózgu. Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako niewykazujące oznak progresji lub krwotoku po leczeniu i bez stałego zapotrzebowania na deksametazon, co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (MRI lub CT) w okresie przesiewowym. Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe (stała dawka).
• Czynna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), znany zespół ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Wyjściowa ocena wirusologiczna nie jest wymagana u pacjentów bez znanej infekcji.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silniejszymi inhibitorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką gedatolizybu i podczas przyjmowania badanego produktu (tj. owoce cytrusowe [np. pomarańcze sewilskie, pomelo], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradil, koniwaptan; umiarkowane inhibitory CYP3A4: erytromycyna, werapamil, atazanawir, delawirdyna, flukonazol, darunawir, diltiazem, aprepitant, imatynib, tofisopam, cyprofloksacyna i cymetydyna).
• Jednoczesne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki metabolizowane głównie przez UGT1A9, w tym ich podanie w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (np. propofol, propranolol, dapagliflozyna, dareksaban, kwas mykofenolowy i tapentadol).
• Stosowanie acetaminofenu w ciągu 24 godzin przed lub po pierwszej dawce gedatolizybu.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki metabolizowane przez CYP2D6 i o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym ich podanie w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką gedatolizybu i podczas otrzymywania badanego produktu.
• Jednoczesne stosowanie preparatów ziołowych.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego produktu lub niepełny powrót do zdrowia po jakichkolwiek skutkach ubocznych poprzednich zabiegów.
• Każdy inny nowotwór złośliwy występujący w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Odstęp QTc > 480 ms (na podstawie średniej wartości trzykrotnego zapisu EKG), rodzinne lub osobiste występowanie zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanego w wywiadzie wydłużenia odstępu QTc lub torsade de pointes.
• Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego produktu zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia ≤2 wg NCI CTCAE v. 2, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa choroba serca niewydolność krążenia, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna.
• Historia śródmiąższowego zapalenia płuc.
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.