Venetoclax v kombinaci s kondicionačním režimem BEAM pro ASCT u non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený Non-Hodgkinův lymfom (NHL) včetně T-buněčných lymfomů, po alespoň jednom předchozím systémovém léčebném režimu, jako je CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP střídavé s rituximabem a cytarabinem atd.
• Pacienti v úplné nebo částečné remisi nebo v případě pacientů se stabilním nebo refrakterním onemocněním podstupují autologní transplantaci, protože to bylo doporučeno jejich ošetřujícím lékařem jako jejich nejlepší léčebná možnost.
• ECOG Stav výkonnosti ≤ 2 v době souhlasu [viz Příloha I].

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není v anamnéze známa porucha konjugace bilirubinu, jako je Gilbertova.
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 x institucionální ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institucionální ULN
  • Pacienti musí mít vypočtenou clearance kreatininu v séru > 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova výpočtu nebo na základě 24hodinového sběru moči provedeného během 7 dnů před léčbou.
  • Srdeční ejekční frakce > 45 % nebo clearance pomocí PI nebo kardiologie
  • DLCO > 45 % předpokládané nebo clearance pomocí PI nebo pulmonologie

• Pokud jde o zařazení NHL na základě sérologického testování na hepatitidu B, budou dodržovány specifické pokyny:

  • HBsAg negativní, HBcAb negativní, HBsAb negativní pacienti jsou způsobilí.
  • HBsAg negativní, HBcAb negativní, HBsAb pozitivní pacienti jsou způsobilí.
  • Pacienti s pozitivním testem na HBsAg nejsou způsobilí.

  • U pacientů s HBsAg negativním, ale HBcAb pozitivním (bez ohledu na stav HBsAb) by měl být proveden test HBV DNA a způsobilost protokolu stanovena následovně:

    • Pokud je HBV DNA pozitivní, pacient je nezpůsobilý.
    • Pokud je HBV DNA negativní, pacient může být zařazen, ale musí podstoupit HBV DNA PCR testování měsíčně x 3 měsíce počínaje zahájením léčby

• Pacientky, které nejsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální (alespoň 1 rok), musí po celou dobu účasti ve studii a alespoň 30 dnů po léčbě ve studii praktikovat alespoň jednu z následujících metod antikoncepce:

  • Úplná abstinence od pohlavního styku
  • Partner po vasektomii
  • Hormonální antikoncepce (perorální, parenterální, vaginální kroužek nebo transdermální), která začala alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku
  • Dvoubariérová metoda (kondom+bránice nebo cervikální kalíšek se spermicidní antikoncepční houbičkou, želé nebo krémem)
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.

Kritéria vyloučení: Přítomnost kteréhokoli z následujících vyloučí pacienta ze zařazení do studie:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými o více než 2 týdny dříve.
• Toxicita z předchozí léčby se nezměnila na ≤ stupeň 2 podle NCI CTCAE verze 5.0 (kromě klinicky nesouvisejících toxicit, jako je alopecie nebo periferní neuropatie).
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Venetoclax nebo jiná činidla použitá v této studii.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, ale bez omezení na ně probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Těhotné nebo kojící pacientky budou z této studie vyloučeny, protože karmustin, etoposid, cytarabin a melfalan jsou chemoterapeutika s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky karmustinem, etoposidem, cytarabinem a melfalanem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena těmito látkami. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s Venetoclaxem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie. Testování na HIV před zařazením není vyžadováno pro screening, ale důrazně se doporučuje u pacientů, kteří nemají zdokumentované předchozí hodnocení HIV.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání Venetoclaxu
• Pacienti s metastatickými zhoubnými nádory. Pacienti, kteří mají pevné nádory v časném stadiu a dokončili kurativní léčbu, jsou způsobilí podle uvážení primárního zkoušejícího. Pacienti s neresekovaným, ale lokalizovaným karcinomem prostaty nebo jinými karcinomy in situ, kteří podstupují pozorování, jsou také povoleni. Pacienti s transformovaným lymfomem a/nebo základní indolentní lymfoproliferativní poruchou jsou povoleni podle uvážení zkoušejícího.
• Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, do 2 týdnů.
• Zdravotní stav vyžadující chronické užívání vysokých dávek systémových kortikosteroidů (tj. dávky prednisonu vyšší než 10 mg/den nebo ekvivalent). Krátkodobá (<15 dnů) léčba glukokortikoidy (prednison 100 mg perorálně denně nebo ekvivalent) je přijatelná.
• Pacienti s chronickým užíváním středně silných nebo silných modulátorů CYP3A4 (inhibitor nebo induktor) nebo užívající inhibitor P-gp nebo substrát P-gp s úzkým terapeutickým indexem jsou zakázáni. Před podáním Venetoclaxu je nutné vymývací období 7 dní, pokud je vysazena zakázaná medikace. Seznamy obsahující léky nebo látky známé nebo s potenciálem interagovat se specifickými izoenzymy CYP3A4 a P-gp jsou uvedeny v příloze II.

• Souběžně podávané léky, které spadají do kategorií níže, by mohly potenciálně vést k nežádoucím účinkům a měly by být považovány za varovné (pokud není uvedeno jinak). Léky a varovné léky, které spadají do kategorií v této části, lze nalézt na http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Pokud potenciální pacient ve studii užívá některý z léků v kategoriích popsaných níže, zkoušející posoudí a zdokumentuje použití léků, o kterých je známo, že spadají do následujících kategorií léků nebo u nichž existuje podezření:

  • Střední/slabé induktory CYP3A, jako je efavirenz a oxkarbazepin.
  • Substráty CYP2C8, jako jsou thiazolidindiony (glitazony) a vybrané statiny (kvůli očekávané inhibici metabolismu substrátů CYP2C8 Venetoclaxem).
  • Substráty CYP2C9, jako je tolbutamid (kvůli očekávané inhibici metabolismu substrátů CYP2C9 Venetoclaxem). Doporučuje se vyloučit substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem, jako je fenytoin.