Венетоклакс в сочетании с режимом кондиционирования BEAM для ASCT при неходжкинской лимфоме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную неходжкинскую лимфому (НХЛ), включая Т-клеточные лимфомы, после как минимум одного предшествующего системного лечения, такого как CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP с чередованием с ритуксимабом и цитарабином и др.
• Пациентам с полной или частичной ремиссией, а также пациентам со стабильным или рефрактерным заболеванием проводят аутологическую трансплантацию, поскольку их лечащий врач рекомендовал ее как наилучший вариант лечения.
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 на момент согласия [см. Приложение I].

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), за исключением известных случаев нарушения конъюгации билирубина в анамнезе, таких как болезнь Гилберта.
  • АСТ (SGOT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения
  • У пациентов должен быть расчетный клиренс креатинина в сыворотке > 50 мл/мин с использованием расчета Кокрофта-Голта или на основе 24-часового сбора мочи, проведенного в течение 7 дней до лечения.
  • Фракция сердечного выброса > 45% или клиренс по данным ИП или кардиолога
  • DLCO > 45% от должного или клиренс с помощью PI или пульмонологии

• В отношении включения НХЛ на основе серологического тестирования на гепатит В будут соблюдаться особые рекомендации, а именно:

  • HBsAg-отрицательные, HBcAb-отрицательные, HBsAb-отрицательные пациенты имеют право на участие.
  • HBsAg-отрицательные, HBcAb-отрицательные, HBsAb-положительные пациенты имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом теста на HBsAg не имеют права.

  • Пациентам с HBsAg-отрицательным, но HBcAb-положительным (независимо от HBsAb-статуса) следует провести анализ ДНК HBV и определить соответствие протоколу следующим образом:

    • Если ДНК HBV положительна, пациент не соответствует требованиям.
    • Если ДНК ВГВ отрицательный, пациент может быть включен, но должен проходить ПЦР-тест на ДНК ВГВ ежемесячно x 3 месяца, начиная с начала лечения.

• Пациентки женского пола, которые не стерильны хирургическим путем или не находятся в постменопаузе (по крайней мере, в течение 1 года), должны применять по крайней мере один из следующих методов контроля над рождаемостью на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 30 дней после лечения в исследовании:

  • Полное воздержание от половых контактов
  • Вазэктомированный партнер
  • Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные, вагинальное кольцо или трансдермальные), которые начали принимать не менее чем за 3 месяца до введения исследуемого препарата.
  • Метод двойного барьера (презерватив + диафрагма или шеечная чаша со спермицидной контрацептивной губкой, желе или кремом)
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерии исключения: наличие любого из следующих факторов исключает участие пациента в исследовании:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более чем за 2 недели до этого.
• Токсичность предшествующего лечения не снизилась до ≤ 2 степени в соответствии с версией 5.0 NCI CTCAE (за исключением клинически не связанных токсичностей, таких как алопеция или периферическая невропатия).
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу венетоклаксу или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, будут исключены из этого исследования, поскольку кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан являются химиотерапевтическими агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кармустином, этопозидом, цитарабином и мелфаланом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этими препаратами. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с венетоклаксом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям. Тестирование на ВИЧ перед включением в программу скрининга не требуется, но настоятельно рекомендуется для пациентов, не имеющих документально подтвержденного предшествующего обследования на ВИЧ.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному пути введения венетоклакса
• Пациенты с метастазами солидных злокачественных опухолей. Пациенты с солидными опухолями на ранней стадии и завершившие лечебное лечение имеют право на участие в исследовании по усмотрению главного исследователя. Также допускаются пациенты с нерезецированной, но локализованной стадией рака предстательной железы или другими карциномами in situ, которые находятся под наблюдением. Пациенты с трансформированной лимфомой и/или лежащим в основе вялотекущим лимфопролиферативным заболеванием допускаются по усмотрению исследователя.
• Крупная операция, кроме диагностической операции, в течение 2 недель.
• Медицинское состояние, требующее постоянного применения высоких доз системных кортикостероидов (например, дозы преднизолона выше 10 мг/день или эквивалент). Кратковременное (<15 дней) лечение глюкокортикоидами (преднизолон 100 мг перорально ежедневно или эквивалент) допустимо.
• Пациентам с хроническим применением умеренных или сильных модуляторов CYP3A4 (ингибитора или индуктора) или применением ингибитора P-gp или субстрата P-gp с узким терапевтическим индексом запрещено. В случае прекращения приема запрещенного препарата перед введением Венетоклакса требуется 7-дневный период вымывания. Списки, включающие лекарства или вещества, известные или способные взаимодействовать с определенными изоферментами CYP3A4 и P-gp, представлены в Приложении II.

• Сопутствующие препараты, подпадающие под категории, указанные ниже, потенциально могут привести к побочным реакциям и должны рассматриваться с осторожностью (если не указано иное). Лекарства и предупредительные лекарства, подпадающие под категории в этом разделе, можно найти по адресу http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Если потенциальный исследуемый пациент принимает какое-либо лекарство из категорий, описанных ниже, исследователь оценит и задокументирует использование лекарств, о которых известно или предполагается, что они относятся к следующим категориям лекарств:

  • Умеренные/слабые индукторы CYP3A, такие как эфавиренц и окскарбазепин.
  • Субстраты CYP2C8, такие как тиазолидиндионы (глитазоны) и некоторые статины (из-за ожидаемого ингибирования метаболизма субстратов CYP2C8 венетоклаксом).
  • Субстраты CYP2C9, такие как толбутамид (из-за ожидаемого ингибирования метаболизма субстратов CYP2C9 венетоклаксом). Рекомендуется исключить субстраты CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, такие как фенитоин.