Venetoclax en combinación con el régimen de acondicionamiento BEAM para ASCT en linfoma no Hodgkin

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma no Hodgkin (LNH) confirmado histológicamente, incluidos los linfomas de células T, después de al menos un régimen de tratamiento sistémico previo, como CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP alternando con rituximab y citarabina, etc.
• Los pacientes en remisión total o parcial, o en el caso de pacientes con enfermedad estable o refractaria, se someten a un trasplante autólogo porque su médico tratante lo ha recomendado como la mejor opción de tratamiento.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 en el momento del consentimiento [Ver Apéndice I].

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN), a menos que se conozca un historial de deterioro de la conjugación de la bilirrubina, como el síndrome de Gilbert.
  • AST (SGOT) ≤ 2.5 X ULN institucional
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional
  • Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina sérica calculado > 50 ml/min usando el cálculo de Cockcroft-Gault o basado en la recolección de orina de 24 horas realizada dentro de los 7 días previos al tratamiento.
  • Fracción de eyección cardíaca >45% o aclaramiento por IP o Cardiología
  • DLCO de >45% predicho o aclaramiento por PI o Neumología

• Se seguirán pautas específicas con respecto a la inclusión de NHL basadas en pruebas serológicas de hepatitis B de la siguiente manera:

  • Los pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos, HBsAb negativos son elegibles.
  • Los pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos, HBsAb positivos son elegibles.
  • Los pacientes que dan positivo para HBsAg no son elegibles.

  • A los pacientes con HBsAg negativo, pero HBcAb positivo (independientemente del estado de HBsAb) se les debe realizar una prueba de ADN del VHB y se debe determinar la elegibilidad del protocolo de la siguiente manera:

    • Si el ADN del VHB es positivo, el paciente no es elegible.
    • Si el ADN del VHB es negativo, el paciente puede ser incluido, pero debe someterse a una prueba de PCR del ADN del VHB mensualmente cada 3 meses a partir del inicio del tratamiento.

• Las pacientes que no sean quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas (durante al menos 1 año) deben practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 30 días después del tratamiento del estudio:

  • Abstinencia total de las relaciones sexuales
  • Una pareja vasectomizada
  • Anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, de anillo vaginal o transdérmicos) que comenzaron al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio
  • Método de doble barrera (preservativo+diafragma o copa cervical con esponja anticonceptiva espermicida, jaleas o crema)
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión: la presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un paciente de la inscripción en el estudio:

• Pacientes que no se hayan recuperado de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 2 semanas antes.
• Las toxicidades del tratamiento previo no se han resuelto a ≤ Grado 2 según NCI CTCAE Versión 5.0 (excepto toxicidades clínicamente no relacionadas, como alopecia o neuropatía periférica).
• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Venetoclax u otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las pacientes que estén embarazadas o amamantando serán excluidas de este estudio porque la carmustina, el etopósido, la citarabina y el melfalán son agentes quimioterapéuticos con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con carmustina, etopósido, citarabina y melfalán, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos agentes. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con Venetoclax. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia de supresión de la médula. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado. No se requiere la prueba del VIH antes de la inscripción para la detección, pero se recomienda encarecidamente a los pacientes sin una evaluación previa del VIH documentada.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que impide la vía enteral de administración de Venetoclax
• Pacientes con tumores malignos metastásicos de tumores sólidos. Los pacientes que tienen tumores sólidos en etapa temprana y han completado el tratamiento curativo son elegibles a discreción del investigador principal. También se permiten pacientes con cáncer de próstata en estadio no resecado pero localizado u otros carcinomas in situ que estén en observación. Los pacientes con linfoma transformado y/o trastorno linfoproliferativo indolente subyacente se permiten a discreción del investigador.
• Cirugía mayor, distinta de la cirugía diagnóstica, dentro de las 2 semanas.
• Condición médica que requiere el uso crónico de corticosteroides sistémicos en dosis altas (es decir, dosis de prednisona superiores a 10 mg/día o equivalente). Es aceptable un tratamiento breve (<15 días) con glucocorticoides (prednisona 100 mg por vía oral al día o equivalente).
• Los pacientes con uso crónico de moduladores de CYP3A4 moderados o potentes (inhibidor o inductor) o el uso de un inhibidor de la gp-P o un sustrato de la gp-P con un índice terapéutico estrecho están prohibidos. Se requiere un período de lavado de 7 días antes de la dosificación de Venetoclax si se suspende un medicamento prohibido. Las listas que incluyen medicamentos o sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con las isoenzimas CYP3A4 y P-gp específicas se proporcionan en el Apéndice II.

• Los medicamentos concomitantes que se incluyen en las siguientes categorías podrían provocar reacciones adversas y deben considerarse con precaución (excepto cuando se indique lo contrario). Los medicamentos y los medicamentos de precaución que se incluyen en las categorías de esta sección se pueden encontrar en http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Si un posible paciente del estudio está tomando alguno de los medicamentos de las categorías que se describen a continuación, el investigador evaluará y documentará el uso de medicamentos que se sabe o se sospecha que pertenecen a las siguientes categorías de medicamentos:

  • Inductores moderados/débiles de CYP3A como efavirenz y oxcarbazepina.
  • Sustratos de CYP2C8 como tiazolidinedionas (glitazonas) y estatinas selectas (debido a la esperada inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP2C8 por Venetoclax).
  • Sustratos de CYP2C9 como tolbutamida (debido a la esperada inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP2C9 por Venetoclax). Se recomienda excluir sustratos de CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho como la fenitoína.