Wenetoklaks w połączeniu ze schematem kondycjonowania BEAM do ASCT w chłoniaku nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego chłoniaka nieziarniczego (NHL), w tym chłoniaka z komórek T, po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie leczenia ogólnoustrojowego, takim jak CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP naprzemiennie z rytuksymabem i cytarabiną itp.
• Pacjenci w całkowitej lub częściowej remisji lub w przypadku pacjentów ze stabilną lub oporną na leczenie chorobą poddawani są przeszczepowi autologicznemu, ponieważ został on zalecony przez lekarza prowadzącego jako najlepsza opcja leczenia.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 w momencie wyrażenia zgody [Patrz Załącznik I].

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/ml
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że znana jest historia zaburzeń koniugacji bilirubiny, takich jak choroba Gilberta.
  • AspAT (SGOT) ≤ 2,5 X GGN w placówce
  • AlAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN w placówce
  • Pacjenci muszą mieć obliczony klirens kreatyniny w surowicy > 50 ml/min za pomocą obliczeń Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu wykonanej w ciągu 7 dni przed leczeniem.
  • Frakcja wyrzutowa serca >45% lub klirens wg PI lub kardiologii
  • DLCO >45% wartości należnej lub klirens przez PI lub pulmonologa

• Szczegółowe wytyczne dotyczące włączenia NHL na podstawie testów serologicznych zapalenia wątroby typu B będą przestrzegane w następujący sposób:

  • Pacjenci HBsAg ujemny, HBcAb ujemny, HBsAb ujemny kwalifikują się.
  • Pacjenci HBsAg ujemny, HBcAb ujemny, HBsAb dodatni kwalifikują się.
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność HBsAg nie kwalifikują się.

  • Pacjenci z ujemnym wynikiem HBsAg, ale dodatnim HBcAb (niezależnie od statusu HBsAb) powinni mieć wykonane badanie HBV DNA i określić kwalifikację do protokołu w następujący sposób:

    • Jeśli DNA HBV jest dodatnie, pacjent nie kwalifikuje się.
    • Jeśli wynik HBV DNA jest ujemny, pacjent może zostać włączony, ale musi być poddawany testowi HBV DNA PCR co miesiąc x 3 miesiące, począwszy od rozpoczęcia leczenia

• Pacjentki, które nie są sterylne chirurgicznie lub są po menopauzie (przez co najmniej 1 rok), muszą stosować co najmniej jedną z następujących metod kontroli urodzeń przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 30 dni po leczeniu w ramach badania:

  • Całkowita abstynencja od współżycia seksualnego
  • Partner po wazektomii
  • Hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe, dopochwowe lub przezskórne), które rozpoczęto co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku
  • Metoda podwójnej bariery (prezerwatywa + diafragma lub wkładka dopochwowa z plemnikobójczą gąbką antykoncepcyjną, żelkami lub kremem)
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia: Obecność któregokolwiek z poniższych kryteriów wykluczy pacjenta z udziału w badaniu:

• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej.
• Toksyczność wcześniejszego leczenia nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 2 według NCI CTCAE wersja 5.0 (z wyjątkiem toksyczności niezwiązanej klinicznie, takiej jak łysienie lub neuropatia obwodowa).
• Pacjenci otrzymujący inne leki badane.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do wenetoklaksu lub innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią zostaną wykluczeni z tego badania, ponieważ karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan są środkami chemioterapeutycznymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki karmustyną, etopozydem, cytarabiną i melfalanem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tymi lekami. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z wenetoklaksem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane. Test na obecność wirusa HIV przed włączeniem do badania nie jest wymagany do badań przesiewowych, ale zdecydowanie zaleca się go pacjentom bez udokumentowanej wcześniejszej oceny w kierunku HIV.
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan uniemożliwiający podanie dojelitowej drogi podawania wenetoklaksu
• Pacjenci z przerzutowymi nowotworami litymi. Pacjenci z guzami litymi we wczesnym stadium i ukończonym leczeniem kwalifikują się według uznania głównego badacza. Pacjenci z nieoperowanym, ale zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego lub innymi rakami in situ, którzy są poddawani obserwacji, są również dopuszczani. Pacjenci z transformowanym chłoniakiem i/lub występującym zaburzeniem limfoproliferacyjnym o powolnym przebiegu mogą być dopuszczeni według uznania badacza.
• Duża operacja, inna niż operacja diagnostyczna, w ciągu 2 tygodni.
• Stan chorobowy wymagający przewlekłego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dużych dawkach (tj. dawek prednizonu większych niż 10 mg/dobę lub równoważnych). Dopuszczalne jest krótkotrwałe (<15 dni) leczenie glikokortykosteroidami (prednizon 100 mg doustnie dziennie lub równoważny).
• Pacjenci z przewlekłym stosowaniem umiarkowanych lub silnych modulatorów CYP3A4 (inhibitor lub induktor) lub stosowaniem inhibitora P-gp lub substratu P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym są zabronione. W przypadku odstawienia zakazanego leku przed podaniem leku Venetoclax wymagany jest 7-dniowy okres wypłukiwania. Listy obejmujące leki lub substancje znane lub mogące wchodzić w interakcje z określonymi izoenzymami CYP3A4 i P-gp znajdują się w Załączniku II.

• Jednoczesne stosowanie leków należących do poniższych kategorii może potencjalnie prowadzić do działań niepożądanych i należy zachować ostrożność (o ile nie zaznaczono inaczej). Leki i leki ostrzegawcze, które mieszczą się w kategoriach w tej sekcji, można znaleźć na stronie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Jeśli potencjalny pacjent biorący udział w badaniu przyjmuje którykolwiek z leków z kategorii opisanych poniżej, badacz oceni i udokumentuje stosowanie leków, o których wiadomo lub co do których podejrzewa się, że należą do następujących kategorii leków:

  • Umiarkowane/słabe induktory CYP3A, takie jak efawirenz i okskarbazepina.
  • Substraty CYP2C8, takie jak tiazolidynodiony (glitazony) i wybrane statyny (ze względu na spodziewane hamowanie metabolizmu substratów CYP2C8 przez wenetoklaks).
  • Substraty CYP2C9, takie jak tolbutamid (ze względu na spodziewane hamowanie metabolizmu substratów CYP2C9 przez wenetoklaks). Zaleca się wykluczenie substratów CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak fenytoina.