Venetoclax in combinazione con regime di condizionamento BEAM per ASCT nel linfoma non Hodgkin

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma non-Hodgkin (NHL) confermato istologicamente, compresi i linfomi a cellule T, dopo almeno un precedente regime di trattamento sistemico come CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP in alternanza con rituximab e citarabina, ecc.
• I pazienti in remissione completa o parziale, o nel caso di pazienti con malattia stabile o refrattaria, sono sottoposti a trapianto autologo perché è stato raccomandato dal loro medico curante in quanto rappresenta la loro migliore opzione terapeutica.
• ECOG Performance status ≤ 2 al momento del consenso [Vedi Appendice I].

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia nota una storia di compromissione della coniugazione della bilirubina come quella di Gilbert.
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
  • I pazienti devono avere una clearance della creatinina sierica calcolata > 50 ml/min utilizzando il calcolo di Cockcroft-Gault o sulla base della raccolta delle urine delle 24 ore eseguita entro 7 giorni prima del trattamento.
  • Frazione di eiezione cardiaca >45% o eliminazione da PI o Cardiologia
  • DLCO >45% previsto o clearance da PI o Pneumologia

• Saranno seguite linee guida specifiche per quanto riguarda l'inclusione di NHL sulla base dei test sierologici per l'epatite B come segue:

  • I pazienti HBsAg negativi, HBcAb negativi, HBsAb negativi sono idonei.
  • I pazienti HBsAg negativi, HBcAb negativi, HBsAb positivi sono idonei.
  • I pazienti che risultano positivi per HBsAg non sono idonei.

  • I pazienti con HBsAg negativi, ma HBcAb positivi (indipendentemente dallo stato di HBsAb) devono eseguire un test del DNA dell'HBV e determinare l'idoneità al protocollo come segue:

    • Se l'HBV DNA è positivo, il paziente non è idoneo.
    • Se l'HBV DNA è negativo, il paziente può essere incluso ma deve sottoporsi al test HBV DNA PCR mensilmente x 3 mesi a partire dall'inizio del trattamento

• Le pazienti di sesso femminile che non sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa (da almeno 1 anno) devono praticare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo il trattamento in studio:

  • Astinenza totale dai rapporti sessuali
  • Un partner vasectomizzato
  • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, anello vaginale o transdermici) che sono iniziati almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
  • Metodo a doppia barriera (preservativo+diaframma o coppetta cervicale con spugnetta contraccettiva spermicida, gelatine o creme)
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione: la presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un paziente dall'arruolamento nello studio:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 2 settimane prima.
• Le tossicità del trattamento precedente non si sono risolte a ≤ grado 2 secondo NCI CTCAE versione 5.0 (ad eccezione di tossicità clinicamente non correlate come alopecia o neuropatia periferica).
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Venetoclax o ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti in gravidanza o in allattamento saranno esclusi da questo studio poiché carmustina, etoposide, citarabina e melfalan sono agenti chemioterapici con potenziale effetto teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con carmustina, etoposide, citarabina e melfalan, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questi agenti. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con Venetoclax. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato. Il test dell'HIV prima dell'arruolamento non è richiesto per lo screening, ma fortemente incoraggiato per i pazienti senza una precedente valutazione dell'HIV documentata.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che precluda la via enterale della somministrazione di Venetoclax
• Pazienti con tumori maligni solidi metastatici. I pazienti con tumori solidi in fase iniziale e che hanno completato il trattamento curativo sono idonei a discrezione dello sperimentatore primario. Sono ammessi anche i pazienti con carcinoma della prostata in stadio non resecato ma localizzato o altri carcinomi in situ sottoposti a osservazione. I pazienti con linfoma trasformato e/o disturbo linfoproliferativo indolente sottostante sono ammessi a discrezione dello sperimentatore.
• Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 2 settimane.
• Condizione medica che richiede l'uso cronico di corticosteroidi sistemici ad alte dosi (cioè dosi di prednisone superiori a 10 mg/die o equivalenti). È accettabile un trattamento breve (<15 giorni) con glucocorticoidi (prednisone 100 mg per bocca al giorno o equivalente).
• I pazienti con uso cronico di modulatori del CYP3A4 moderati o forti (inibitore o induttore) o uso di un inibitore della P-gp o di un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto sono vietati. È necessario un periodo di sospensione di 7 giorni prima della somministrazione di Venetoclax se si interrompe un farmaco proibito. Nell'Appendice II sono forniti elenchi che includono farmaci o sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con gli specifici isoenzimi CYP3A4 e P-gp.

• I farmaci concomitanti che rientrano nelle categorie seguenti potrebbero potenzialmente portare a reazioni avverse e devono essere considerati cautelativi (eccetto dove indicato). I farmaci e i farmaci cautelativi che rientrano nelle categorie all'interno di questa sezione possono essere trovati su http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Se un potenziale paziente dello studio sta assumendo uno qualsiasi dei farmaci nelle categorie descritte di seguito, lo sperimentatore valuterà e documenterà l'uso di farmaci noti o sospettati di rientrare nelle seguenti categorie di farmaci:

  • Induttori moderati/deboli del CYP3A come efavirenz e oxcarbazepina.
  • Substrati del CYP2C8 come tiazolidinedioni (glitazoni) e statine selezionate (a causa della prevista inibizione del metabolismo dei substrati del CYP2C8 da parte di Venetoclax).
  • Substrati del CYP2C9 come la tolbutamide (a causa della prevista inibizione del metabolismo dei substrati del CYP2C9 da parte di Venetoclax). Si raccomanda di escludere i substrati del CYP2C9 con un indice terapeutico ristretto come la fenitoina.