Venetoclax em combinação com regime de condicionamento BEAM para ASCT em linfoma não-Hodgkin

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma não Hodgkin (NHL) confirmado histologicamente, incluindo linfomas de células T, após pelo menos um regime de tratamento sistêmico anterior, como CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP alternado com rituximab e citarabina, etc.
• Pacientes em remissão completa ou parcial, ou no caso de pacientes com doença estável ou refratária, estão sendo submetidos a transplante autólogo porque foi recomendado por seu médico assistente como sendo sua melhor opção de tratamento.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 no momento do consentimento [Consulte o Apêndice I].

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que haja uma história conhecida de conjugação de bilirrubina prejudicada, como a de Gilbert.
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X LSN institucional
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional
  • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina sérica calculada > 50 mL/min usando o cálculo de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina de 24 horas realizada nos 7 dias anteriores ao tratamento.
  • Fração de ejeção cardíaca >45% ou depuração por IP ou Cardiologia
  • DLCO de >45% previsto ou eliminação por PI ou Pneumologia

• Diretrizes específicas serão seguidas em relação à inclusão de LNH com base no teste sorológico para hepatite B, como segue:

  • Pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos e HBsAb negativos são elegíveis.
  • Pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos e HBsAb positivos são elegíveis.
  • Os pacientes com teste positivo para HBsAg são inelegíveis.

  • Pacientes com HBsAg negativo, mas HBcAb positivo (independentemente do status de HBsAb) devem realizar um teste de HBV DNA e a elegibilidade do protocolo determinada da seguinte forma:

    • Se o DNA do VHB for positivo, o paciente não é elegível.
    • Se o DNA do VHB for negativo, o paciente pode ser incluído, mas deve passar pelo teste de PCR do DNA do VHB mensalmente x 3 meses a partir do início do tratamento

• Pacientes do sexo feminino que não são estéreis cirurgicamente ou na pós-menopausa (por pelo menos 1 ano) devem praticar pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias após o tratamento do estudo:

  • Abstinência total de relações sexuais
  • Um parceiro vasectomizado
  • Anticoncepcionais hormonais (oral, parenteral, anel vaginal ou transdérmico) iniciados pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo
  • Método de barreira dupla (preservativo + diafragma ou copo cervical com esponja contraceptiva espermicida, geleia ou creme)
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão: A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um paciente da inscrição no estudo:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 2 semanas.
• As toxicidades de tratamentos anteriores não foram resolvidas para ≤ Grau 2 de acordo com NCI CTCAE Versão 5.0 (exceto toxicidades clinicamente não relacionadas, como alopecia ou neuropatia periférica).
• Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Venetoclax ou a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As pacientes grávidas ou lactantes serão excluídas deste estudo porque carmustina, etoposídeo, citarabina e melfalano são agentes quimioterápicos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com carmustina, etoposídeo, citarabina e melfalano, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esses agentes. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Venetoclax. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado. O teste de HIV antes da inscrição não é necessário para a triagem, mas fortemente encorajado para pacientes sem avaliação prévia de HIV documentada.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração de Venetoclax
• Pacientes com neoplasias malignas de tumores sólidos metastáticos. Os pacientes que têm tumores sólidos em estágio inicial e concluíram o tratamento curativo são elegíveis a critério do investigador principal. Pacientes com câncer de próstata em estágio não ressecado, mas localizado, ou outros carcinomas in situ que estão sob observação também são permitidos. Pacientes com linfoma transformado e/ou distúrbio linfoproliferativo indolente subjacente são permitidos a critério do investigador.
• Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, dentro de 2 semanas.
• Condição médica que requer uso crônico de corticosteroides sistêmicos em altas doses (isto é, doses de prednisona superiores a 10 mg/dia ou equivalente). O tratamento breve (<15 dias) com glicocorticóides (prednisona 100 mg por via oral diariamente ou equivalente) é aceitável.
• Pacientes com uso crônico de moduladores CYP3A4 moderados ou fortes (inibidor ou indutor) ou uso de um inibidor de P-gp, ou um substrato de P-gp com um índice terapêutico estreito são proibidos. Um período de washout de 7 dias é necessário antes da dosagem de Venetoclax se um medicamento proibido for descontinuado. Listas incluindo medicamentos ou substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas CYP3A4 específicas e P-gp são fornecidas no Apêndice II.

• Os medicamentos concomitantes que se enquadram nas categorias abaixo podem levar a reações adversas e devem ser considerados cautelosos (exceto quando indicado). Medicamentos e medicamentos preventivos que se enquadram nas categorias desta seção podem ser encontrados em http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Se um possível paciente do estudo estiver tomando qualquer um dos medicamentos nas categorias descritas abaixo, o investigador avaliará e documentará o uso de medicamentos conhecidos ou suspeitos de se enquadrar nas seguintes categorias de medicamentos:

  • Indutores moderados/fracos do CYP3A, como efavirenz e oxcarbazepina.
  • Substratos do CYP2C8, como tiazolidinedionas (glitazonas) e estatinas selecionadas (devido à inibição esperada do metabolismo dos substratos do CYP2C8 pelo Venetoclax).
  • Substratos CYP2C9 como a tolbutamida (devido à inibição esperada do metabolismo dos substratos CYP2C9 por Venetoclax). Recomenda-se excluir substratos CYP2C9 com um índice terapêutico estreito, como a fenitoína.