Venetoclax in combinatie met BEAM-conditioneringsregime voor ASCT bij non-Hodgkin-lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd non-hodgkinlymfoom (NHL) hebben, inclusief T-cellymfomen, na ten minste één voorafgaand systemisch behandelingsregime zoals afwisselend CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP met rituximab en cytarabine, enz.
• Patiënten in volledige of gedeeltelijke remissie, of in het geval van patiënten met een stabiele of refractaire ziekte, ondergaan een autologe transplantatie omdat dit door hun behandelend arts is aanbevolen als hun beste behandelingsoptie.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 op het moment van toestemming [zie bijlage I].

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mcl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x de bovengrens van normaal (ULN), tenzij een bekende voorgeschiedenis van gestoorde bilirubineconjugatie zoals die van Gilbert.
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X institutionele ULN
  • ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionele ULN
  • Patiënten moeten een berekende serumcreatinineklaring > 50 ml/min hebben met behulp van Cockcroft-Gault-berekening of op basis van 24-uurs urineverzameling uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling.
  • Cardiale ejectiefractie >45% of klaring door PI of cardiologie
  • DLCO van> 45% voorspeld of klaring door PI of pulmonologie

• Specifieke richtlijnen zullen worden gevolgd met betrekking tot opname van NHL op basis van hepatitis B-serologische tests, en wel als volgt:

  • HBsAg-negatieve, HBcAb-negatieve, HBsAb-negatieve patiënten komen in aanmerking.
  • HBsAg-negatieve, HBcAb-negatieve, HBsAb-positieve patiënten komen in aanmerking.
  • Patiënten die positief testen op HBsAg komen niet in aanmerking.

  • Bij patiënten met HBsAg-negatief, maar HBcAb-positief (ongeacht de HBsAb-status) moet een HBV DNA-test worden uitgevoerd en moet de geschiktheid voor het protocol als volgt worden bepaald:

    • Als HBV-DNA positief is, komt de patiënt niet in aanmerking.
    • Als HBV DNA negatief is, kan de patiënt worden geïncludeerd, maar moet hij maandelijks x 3 maanden een HBV DNA PCR-test ondergaan vanaf het begin van de behandeling

• Vrouwelijke patiënten die niet chirurgisch onvruchtbaar zijn of postmenopauzaal zijn (gedurende ten minste 1 jaar) moeten ten minste een van de volgende anticonceptiemethoden toepassen tijdens de duur van hun deelname aan de studie en gedurende ten minste 30 dagen na de studiebehandeling:

  • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap
  • Een gesteriliseerde partner
  • Hormonale anticonceptiva (oraal, parenteraal, vaginale ring of transdermaal) die ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart
  • Dubbele barrièremethode (condoom + diafragma of cervicale cup met zaaddodende anticonceptiespons, gelei of crème)
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria: De aanwezigheid van een van de volgende zal een patiënt uitsluiten van studie-inschrijving:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend.
• Toxiciteiten van eerdere behandelingen zijn niet verminderd tot ≤ graad 2 volgens NCI CTCAE versie 5.0 (behalve klinisch niet-gerelateerde toxiciteiten zoals alopecia of perifere neuropathie).
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Venetoclax of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, zullen van dit onderzoek worden uitgesloten omdat carmustine, etoposide, cytarabine en melfalan chemotherapeutica zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met carmustine, etoposide, cytarabine en melfalan, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met deze middelen wordt behandeld. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met Venetoclax. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen. HIV-testen voorafgaand aan inschrijving is niet vereist voor screening, maar wordt sterk aangemoedigd voor patiënten zonder gedocumenteerde eerdere HIV-beoordeling.
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening van Venetoclax verhindert
• Patiënten met uitgezaaide solide tumor maligniteiten. Patiënten die solide tumoren in een vroeg stadium hebben en een curatieve behandeling hebben voltooid, komen in aanmerking naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. Patiënten met niet-gereseceerde maar gelokaliseerde prostaatkanker of andere carcinomen in situ die observatie ondergaan, zijn ook toegestaan. Patiënten met een getransformeerd lymfoom en/of een onderliggende indolente lymfoproliferatieve aandoening zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
• Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 2 weken.
• Medische aandoening die chronisch gebruik van hoge doses systemische corticosteroïden vereist (d.w.z. doses prednison hoger dan 10 mg/dag of equivalent). Een korte (<15 dagen) behandeling met glucocorticoïden (prednison 100 mg oraal per dag, of equivalent) is acceptabel.
• Patiënten met chronisch gebruik van matige of sterke CYP3A4-modulatoren (remmer of inductor) of gebruik van een P-gp-remmer of een P-gp-substraat met een smalle therapeutische breedte zijn verboden. Een wash-outperiode van 7 dagen is vereist voorafgaand aan de dosering van Venetoclax als een verboden medicatie wordt stopgezet. Bijlage II bevat lijsten met medicijnen of stoffen waarvan bekend is of die interactie kunnen hebben met de specifieke CYP3A4-iso-enzymen en P-gp.

• Gelijktijdige medicatie die in de onderstaande categorieën valt, kan mogelijk leiden tot bijwerkingen en moet als waarschuwend worden beschouwd (tenzij anders aangegeven). Medicijnen en waarschuwende medicijnen die in de categorieën binnen deze sectie vallen, zijn te vinden op http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Als een potentiële onderzoekspatiënt een van de medicijnen in de hieronder beschreven categorieën gebruikt, zal de onderzoeker het gebruik van medicijnen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze in de volgende medicatiecategorieën vallen, beoordelen en documenteren:

  • Matige/zwakke CYP3A-inductoren zoals efavirenz en oxcarbazepine.
  • CYP2C8-substraten zoals thiazolidinedionen (glitazonen) en geselecteerde statines (vanwege de verwachte remming van het metabolisme van CYP2C8-substraten door Venetoclax).
  • CYP2C9-substraten zoals tolbutamide (vanwege de verwachte remming van het metabolisme van CYP2C9-substraten door Venetoclax). Het wordt aanbevolen om CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische index, zoals fenytoïne, uit te sluiten.