Venetoclax in Kombination mit BEAM-Konditionierungsschema für ASCT bei Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) einschließlich T-Zell-Lymphome haben, nach mindestens einem vorherigen systemischen Behandlungsschema wie CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP im Wechsel mit Rituximab und Cytarabin usw.
• Patienten in vollständiger oder teilweiser Remission oder im Fall von Patienten mit stabiler oder refraktärer Erkrankung werden einer autologen Transplantation unterzogen, da dies von ihrem behandelnden Arzt als beste Behandlungsoption empfohlen wurde.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 zum Zeitpunkt der Zustimmung [siehe Anhang I].

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fach der oberen Normgrenze (ULN), es sei denn, es ist eine Vorgeschichte mit beeinträchtigter Bilirubinkonjugation wie Gilbert bekannt.
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
  • Die Patienten müssen eine berechnete Serum-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min aufweisen, die anhand der Cockcroft-Gault-Berechnung oder basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung durchgeführt wurde.
  • Herzauswurffraktion > 45 % oder Clearance durch PI oder Kardiologie
  • DLCO von >45 % vorhergesagt oder Clearance durch PI oder Pulmologie

• Bezüglich der Aufnahme von NHL basierend auf serologischen Hepatitis-B-Tests werden folgende spezifische Richtlinien befolgt:

  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-negative Patienten sind geeignet.
  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-positive Patienten sind geeignet.
  • Patienten, die positiv auf HBsAg getestet wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt.

  • Bei Patienten mit HBsAg-negativem, aber HBcAb-positivem (unabhängig vom HBsAb-Status) sollte ein HBV-DNA-Test durchgeführt und die Eignung für das Protokoll wie folgt bestimmt werden:

    • Wenn HBV-DNA positiv ist, ist der Patient nicht geeignet.
    • Wenn die HBV-DNA negativ ist, kann der Patient aufgenommen werden, muss sich jedoch monatlich x 3 Monate ab Behandlungsbeginn einem HBV-DNA-PCR-Test unterziehen

• Patientinnen, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal (seit mindestens 1 Jahr) sind, müssen während der gesamten Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 30 Tage nach der Studienbehandlung mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren:

  • Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr
  • Ein vasektomierter Partner
  • Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, Vaginalring oder transdermal), die mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments begonnen haben
  • Doppelbarriere-Methode (Kondom + Diaphragma oder Zervixschale mit spermizidem Verhütungsschwamm, Gelees oder Creme)
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien: Das Vorhandensein eines der folgenden Merkmale schließt einen Patienten von der Studienteilnahme aus:

• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 2 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben.
• Toxizitäten vor der Behandlung haben sich gemäß NCI CTCAE Version 5.0 nicht auf ≤ Grad 2 zurückgebildet (außer klinisch nicht verwandte Toxizitäten wie Alopezie oder periphere Neuropathie).
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Venetoclax oder andere in dieser Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere oder stillende Patientinnen werden von dieser Studie ausgeschlossen, da Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan Chemotherapeutika mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Wirkstoffen behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Venetoclax nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt. Ein HIV-Test vor der Einschreibung ist für das Screening nicht erforderlich, wird jedoch Patienten ohne dokumentierte vorherige HIV-Beurteilung dringend empfohlen.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung von Venetoclax ausschließt
• Patienten mit metastasierten Malignomen solider Tumore. Patienten mit soliden Tumoren im Frühstadium und abgeschlossener kurativer Behandlung sind nach Ermessen des Hauptprüfarztes geeignet. Patienten mit nicht reseziertem, aber lokalisiertem Prostatakrebs oder anderen Karzinomen in situ, die einer Beobachtung unterzogen werden, sind ebenfalls erlaubt. Patienten mit transformiertem Lymphom und/oder zugrunde liegender indolenter lymphoproliferativer Erkrankung sind nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen.
• Größere Operationen, außer diagnostischen Operationen, innerhalb von 2 Wochen.
• Erkrankung, die eine chronische Anwendung von hochdosierten systemischen Kortikosteroiden erfordert (d. h. Dosen von Prednison von mehr als 10 mg/Tag oder Äquivalent). Eine kurze (< 15 Tage) Behandlung mit Glucocorticoiden (Prednison 100 mg täglich oral oder Äquivalent) ist akzeptabel.
• Patienten mit chronischer Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A4-Modulatoren (Inhibitor oder Induktor) oder der Anwendung eines P-gp-Inhibitors oder eines P-gp-Substrats mit geringer therapeutischer Breite sind verboten. Vor der Venetoclax-Dosierung ist eine Auswaschphase von 7 Tagen erforderlich, wenn ein verbotenes Medikament abgesetzt wird. Listen mit Medikamenten oder Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit den spezifischen CYP3A4-Isoenzymen und P-gp interagieren, sind in Anhang II aufgeführt.

• Begleitmedikationen, die in die nachstehenden Kategorien fallen, können möglicherweise zu Nebenwirkungen führen und sollten mit Vorsicht behandelt werden (sofern nicht anders angegeben). Medikamente und Vorsichtsmedikamente, die in die Kategorien dieses Abschnitts fallen, finden Sie unter http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Wenn ein potenzieller Studienpatient eines der Medikamente in den unten beschriebenen Kategorien einnimmt, bewertet und dokumentiert der Prüfarzt die Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie in die folgenden Medikamentenkategorien fallen:

  • Moderate/schwache CYP3A-Induktoren wie Efavirenz und Oxcarbazepin.
  • CYP2C8-Substrate wie Thiazolidindione (Glitazone) und ausgewählte Statine (aufgrund der erwarteten Hemmung des Metabolismus von CYP2C8-Substraten durch Venetoclax).
  • CYP2C9-Substrate wie Tolbutamid (aufgrund der erwarteten Hemmung des Metabolismus von CYP2C9-Substraten durch Venetoclax). Es wird empfohlen, CYP2C9-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite wie Phenytoin auszuschließen.