Venetoclax i kombinasjon med BEAM-kondisjoneringsregime for ASCT ved non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet non-Hodgkin lymfom (NHL) inkludert T-celle lymfomer, etter minst ett tidligere systemisk behandlingsregime som CHOP, R-CHOP, CHOEP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, BR, VR-CAP alternerende med rituximab og cytarabin, etc.
• Pasienter i fullstendig eller delvis remisjon, eller i tilfelle pasienter med stabil eller refraktær sykdom, gjennomgår autolog transplantasjon fordi det har blitt anbefalt av deres behandlende lege som deres beste behandlingsalternativ.
• ECOG Ytelsesstatus ≤ 2 på tidspunktet for samtykke [Se vedlegg I].

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mcL
  • Blodplateantall ≥ 75 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5X øvre normalgrense (ULN) med mindre en kjent historie med nedsatt bilirubinkonjugering som Gilberts.
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X institusjonell ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell ULN
  • Pasienter må ha en beregnet serumkreatininclearance > 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-beregning eller basert på 24-timers urininnsamling utført innen 7 dager før behandling.
  • Kardial ejeksjonsfraksjon >45 % eller clearance ved PI eller kardiologi
  • DLCO på >45 % forutsagt eller clearance av PI eller pulmonologi

• Spesifikke retningslinjer vil bli fulgt angående inkludering av NHL basert på hepatitt B serologisk testing som følger:

  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-negative pasienter er kvalifisert.
  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-positive pasienter er kvalifisert.
  • Pasienter som tester positivt for HBsAg er ikke kvalifisert.

  • Pasienter med HBsAg-negativ, men HBcAb-positiv (uavhengig av HBsAb-status) bør få utført en HBV-DNA-testing og protokollkvalifisering bestemt som følger:

    • Hvis HBV-DNA er positivt, er pasienten ikke kvalifisert.
    • Hvis HBV DNA er negativt, kan pasienten inkluderes, men må gjennomgå HBV DNA PCR-testing månedlig x 3 måneder fra behandlingsstart

• Kvinnelige pasienter som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (i minst 1 år) må praktisere minst én av følgende prevensjonsmetoder gjennom hele varigheten av studiedeltakelsen og i minst 30 dager etter studiebehandlingen:

  • Total avholdenhet fra samleie
  • En vasektomisert partner
  • Hormonelle prevensjonsmidler (orale, parenterale, vaginale ringer eller transdermale) som startet minst 3 måneder før studiemedisinadministrasjonen
  • Dobbelbarrieremetode (kondom+membran eller livmorhalskopp med sæddrepende prevensjonssvamp, gelé eller krem)
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier: Tilstedeværelsen av noen av følgende vil ekskludere en pasient fra studieregistrering:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere.
• Tidligere behandlingstoksisitet har ikke gått over til ≤ grad 2 i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0 (unntatt klinisk urelaterte toksisiteter som alopecia eller perifer nevropati).
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som Venetoclax eller andre midler brukt i denne studien.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Pasienter som er gravide eller ammer vil bli ekskludert fra denne studien fordi karmustin, etoposid, cytarabin og melfalan er kjemoterapeutiske midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med karmustin, etoposid, cytarabin og melfalan, bør amming avbrytes hvis moren behandles med disse midlene. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med Venetoclax. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert. HIV-testing før påmelding er ikke nødvendig for screening, men oppfordres sterkt for pasienter uten dokumentert tidligere HIV-vurdering.
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administrering av Venetoclax
• Pasienter med metastaserende solid tumor maligniteter. Pasienter som har solide svulster på et tidlig stadium og har fullført kurativ behandling, er kvalifisert etter hovedforskerens skjønn. Pasienter med uoperert, men lokalisert stadium av prostatakreft eller andre karsinomer in situ som er under observasjon er også tillatt. Pasienter med transformert lymfom og/eller underliggende indolent lymfoproliferativ lidelse er tillatt etter utrederens skjønn.
• Større operasjon, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 2 uker.
• Medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av høydose systemiske kortikosteroider (dvs. doser av prednison høyere enn 10 mg/dag eller tilsvarende). Kort (<15 dager) behandling med glukokortikoider (prednison 100 mg per munn daglig, eller tilsvarende) er akseptabelt.
• Pasienter med kronisk bruk av moderate eller sterke CYP3A4-modulatorer (inhibitor eller induktor) eller bruk av en P-gp-hemmer, eller et P-gp-substrat med en smal terapeutisk indeks er forbudt. En utvaskingsperiode på 7 dager er nødvendig før Venetoclax-dosering hvis en forbudt medisin seponeres. Lister inkludert medisiner eller stoffer kjent eller med potensial til å interagere med de spesifikke CYP3A4-isoenzymene og P-gp er gitt i vedlegg II.

• Samtidig medisinering som faller inn under kategoriene nedenfor kan potensielt føre til bivirkninger og bør betraktes som forsiktighet (bortsett fra hvor nevnt). Medisiner og advarende medisiner som faller inn under kategoriene i denne delen, kan finnes på http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table. Hvis en potensiell studiepasient tar noen av medikamentene i kategoriene beskrevet nedenfor, vil etterforskeren vurdere og dokumentere bruken av medikamenter som er kjent eller mistenkt å falle inn under følgende medikamentkategorier:

  • Moderate/svake CYP3A-induktorer som efavirenz og okskarbazepin.
  • CYP2C8-substrater som tiazolidindioner (glitazoner) og utvalgte statiner (på grunn av forventet hemming av metabolismen av CYP2C8-substrater av Venetoclax).
  • CYP2C9-substrater som tolbutamid (på grunn av forventet hemming av metabolismen av CYP2C9-substrater av Venetoclax). Det anbefales å ekskludere CYP2C9-substrater med en smal terapeutisk indeks som fenytoin.