Účinky tkáňového selektivního komplexu estrogenu (TSEC) na depresi a nervový systém odměn v perimenopauze" (Duavee)

Navzdory desetiletím klinického výzkumu deprese nadále každoročně postihuje 20,9 milionů Američanů a zůstává celosvětově hlavní příčinou invalidity. Ženy trpí depresí dvakrát častěji než muži a příznaky deprese jsou zvláště časté během období hormonálních změn. Riziko deprese se během dvou let kolem menopauzy zvyšuje 14krát, což naznačuje, že hormonální změny mohou během této doby způsobit depresi. Minulé výzkumy ukázaly, že zvláště estrogen hraje důležitou roli při depresi během přechodu do menopauzy ("permenopauza") z následujících důvodů: 1) deprese začíná, když hladina estrogenu prudce klesá, 2) estrogenová terapie snižuje příznaky deprese a 3) když je ženám v perimenopauze, které byly léčeny estrogenem, vysazen estrogen (bez jejich vědomí), jejich deprese se vrátí. Navzdory jasným důkazům, že estrogen hraje roli v depresi během perimenopauzy (DPM), výzkumníci nevědí, jak estrogen ovlivňuje mozek, což je důležité pro vývoj účinných léků k léčbě DPM a také pro určení, pro které pacientky je pravděpodobnější prospěch. z léků, které nahrazují estrogen ztracený během menopauzy (estrogenová substituční terapie).

Vyšetřovatel obdržel grant od National Institutes of Health, který obdržel předběžnou podporu od Foundation of Hope, na charakterizaci účinku estrogenové substituční terapie na mozek u žen s DPM a žen bez deprese ("kontroly"). Mozková dráha nejvíce postižená depresí je nervový okruh odměny, který se skládá z řady různých oblastí mozku, které jednají ve shodě, aby určily reakci člověka na odměny. Aktivita v nervovém okruhu odměn závisí na hladinách estrogenu a je snížena u lidí s depresí. Výzkumníkova studie financovaná NIH bude první, která prozkoumá, jak je nervový okruh odměny ovlivněn DPM a estrogenovou substituční terapií. Zatímco estrogenová substituční terapie působí jako antidepresivum, mnoho žen se rozhodlo estrogen neužívat a mnoho lékařů odrazuje od jeho užívání kvůli riziku dlouhodobých negativních účinků na zdraví, včetně rakoviny prsu a dělohy. Nová sloučenina Duavee, schválená FDA, kombinuje estrogen s dalším lékem, bazedoxifenem, který chrání před rakovinou prsu a dělohy a zároveň snižuje návaly horka. Duavee proto může být pro ženy s DPM a jejich lékaře přijatelnější než estrogenová substituční terapie. Nicméně účinky Duavee na depresi a nervový okruh odměny nebyly nikdy testovány a nelze odvodit, že estrogen bude mít stejné antidepresivní účinky v přítomnosti bazedoxifenu (který částečně blokuje účinky estrogenu v určitých tkáních).

Účelem navrhovaného projektu je 1) testovat antidepresivní účinky Duavee a 2) kvantifikovat účinky Duavee na nervový okruh odměny. Vyšetřovatelé očekávají, že Duavee sníží příznaky deprese a zvýší aktivitu v nervovém okruhu odměny. V této studii vyšetřovatelé přijmou lékařsky zdravé, neléčené ženy s DPM a budou jim podávat Duavee po dobu 3 týdnů (doba trvání, která se v předchozích studiích substituce estrogenů ukázala jako dostatečná pro léčbu deprese). Způsobilost bude posouzena úvodním telefonem a potvrzena gynekologickým vyšetřením, laboratorním vyšetřením a pohovorem o jejich současných a minulých příznacích deprese. Zapsány budou pouze ženy s depresí, která začala během přechodu menopauzy (tj. když začala vynechávat období). Jak před léčbou, tak po ní, ženy podstoupí sken mozku fMRI, aby určily účinky léků na nervový okruh odměny. Během 3týdenní léčby přijdou ženy na kliniku, aby jim odebrali krev, doplnili léky a odpověděli na otázky týkající se jejich nálady a symptomů menopauzy. Tato studie je důležitá, protože neléčený DPM přispívá k srdečním úmrtím. Mnoho žen se bojí používat estrogenovou substituční terapii kvůli dlouhodobému riziku rakoviny, a přesto odmítají užívat antidepresiva ze strachu z vedlejších účinků a stigmatu. Protože Duavee řeší hlavní potenciální problémy estrogenové substituční terapie, tento výzkum znamená revoluci v léčbě DPM. Použití estrogenové substituční terapie k léčbě DPM je relativně novou oblastí výzkumu a jednou z velmi důležitých vzhledem k velkému a rostoucímu počtu žen, které každoročně vstupují do perimenopauzy a jsou potenciálně ohroženy depresí. Ženy s DPM vyhledávají léčbu u gynekologů, psychiatrů a praktických lékařů, přesto neexistuje konsensus ani praktické pokyny pro prevenci a léčbu DPM.

Specifické cíle: Výzkumníci v současné době hodnotí systém nervové odměny u subjektů s perimenopauzální velkou depresivní poruchou (PM-MDD) a bez deprese ("kontroly") pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) na začátku a po estrogenové substituční terapii (ERT ). Ocenění Foundation of Hope (FOH) nám umožní přidat stav léčby tkáňovým selektivním estrogenovým komplexem (TSEC) do samostatné skupiny PM-MDD. Ústřední hypotézou vyšetřovatelů je, že nervový systém odměny je hypoaktivní u PM-MDD a antidepresivní účinky třítýdenní intervence TSEC budou spojeny se zvýšenou aktivitou v systému nervové odměny, hodnocené pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI). . Vyšetřovatelé budou testovat hypotézu provedením následujících cílů: Cíl 1: Určit, do jaké míry TSEC snižuje anhedonii a další depresivní symptomy u PM-MDD. Anhedonie a další depresivní symptomy budou hodnoceny na začátku a po podání TSEC. Vyšetřovatelé budou také porovnávat účinky TSEC a ERT v PM-MDD. Hypotéza 1: Ženy PM-MDD budou hlásit významné snížení depresivních symptomů po podání TSEC a stupeň zlepšení symptomů bude spojen se změnou frontostriatální citlivosti na odměnu. Cíl 2: Kvantifikovat účinek TSEC na systém neurální odměny v PM-MDD. Vyšetřovatelé použijí fMRI na začátku a po léčbě TSEC u PM-MDD k testování frontostriatálních obvodů odměny. Výzkumník také porovná účinky TSEC a ERT u PM-MDD. Hypotéza 2: PM-MDD bude vykazovat zvýšenou aktivaci frontostriatálního okruhu v reakci na odměnu po podání TSEC (ve srovnání s výchozí hodnotou).