Efeitos de um Complexo de Estrogênio Seletivo de Tecido (TSEC) na Depressão e no Sistema de Recompensa Neural na Perimenopausa" (Duavee)

Apesar de décadas de pesquisa clínica, a depressão continua a afetar 20,9 milhões de americanos a cada ano e continua sendo a principal causa de incapacidade em todo o mundo. As mulheres têm duas vezes mais chances de sofrer de depressão do que os homens, e os sintomas de depressão são particularmente comuns durante os períodos de alteração hormonal. O risco de depressão aumenta 14 vezes nos dois anos que antecedem a menopausa, sugerindo que as alterações hormonais podem causar depressão durante esse período. Pesquisas anteriores mostraram que o estrogênio, em particular, desempenha um papel importante na depressão durante a transição para a menopausa ("a perimenopausa") pelas seguintes razões: 1) a depressão começa quando os níveis de estrogênio despencam, 2) a terapia com estrogênio reduz os sintomas de depressão e 3) quando as mulheres na perimenopausa que foram tratadas com estrogênio são retiradas do estrogênio (sem seu conhecimento), sua depressão retorna. Apesar da evidência clara de que o estrogênio desempenha um papel na depressão durante a perimenopausa (DPM), os pesquisadores não sabem como o estrogênio afeta o cérebro, o que é importante para o desenvolvimento de medicamentos eficazes para tratar a DPM e também para determinar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar. de medicamentos que substituem o estrogênio perdido durante a menopausa (terapia de reposição de estrogênio).

O investigador recebeu uma bolsa do National Institutes of Health, que recebeu apoio preliminar da Foundation of Hope, para caracterizar o efeito da terapia de reposição de estrogênio no cérebro em mulheres com DPM e mulheres sem depressão ("controles"). A via cerebral mais afetada pela depressão é o circuito de recompensa neural, que consiste em várias regiões cerebrais diferentes que agem em conjunto para determinar a resposta de uma pessoa às recompensas. A atividade no circuito de recompensa neural depende dos níveis de estrogênio e é reduzida em pessoas com depressão. O estudo financiado pelo NIH do investigador será o primeiro a examinar como o circuito de recompensa neural é afetado pelo DPM e pela terapia de reposição de estrogênio. Embora a terapia de reposição de estrogênio atue como um antidepressivo, muitas mulheres optam por não tomar estrogênio e muitos médicos desencorajam seu uso devido ao risco de efeitos negativos à saúde a longo prazo, incluindo câncer de mama e útero. Um novo composto aprovado pela FDA, Duavee, combina estrogênio com outro medicamento, o bazedoxifeno, que protege contra o câncer de mama e uterino enquanto reduz as ondas de calor. Duavee pode, portanto, ser mais aceitável para mulheres com DPM e seus médicos do que a terapia de reposição de estrogênio. No entanto, os efeitos do Duavee na depressão e no circuito de recompensa neural nunca foram testados, e não se pode inferir que o estrogênio terá os mesmos efeitos antidepressivos na presença do bazedoxifeno (que bloqueia parcialmente os efeitos do estrogênio em certos tecidos).

O objetivo do projeto proposto é 1) testar os efeitos antidepressivos do Duavee e 2) quantificar os efeitos do Duavee no circuito de recompensa neural. Os pesquisadores esperam que o Duavee reduza os sintomas de depressão e aumente a atividade no circuito de recompensa neural. Neste estudo, os investigadores irão recrutar mulheres clinicamente saudáveis ​​e não medicadas com DPM e administrar Duavee por 3 semanas (uma duração que foi demonstrada em estudos anteriores de reposição de estrogênio como suficiente para o tratamento da depressão). A elegibilidade será avaliada por uma tela telefônica inicial e confirmada por um exame ginecológico, testes laboratoriais e uma entrevista sobre seus sintomas de depressão atuais e passados. Apenas mulheres com depressão que começaram durante a transição da menopausa (ou seja, quando começaram a pular períodos) serão inscritas. Antes e depois do tratamento, as mulheres farão uma ressonância magnética cerebral para determinar os efeitos da medicação no circuito de recompensa neural. Durante o tratamento de 3 semanas, as mulheres vão à clínica para tirar sangue, reabastecer a medicação e responder a perguntas sobre seu humor e sintomas da menopausa. Este estudo é importante porque o DPM não tratado contribui para mortes cardíacas. Muitas mulheres têm medo de usar a terapia de reposição de estrogênio por causa do risco de câncer a longo prazo e ainda se recusam a tomar antidepressivos por medo de efeitos colaterais e estigma. Como Duavee aborda os principais problemas potenciais da terapia de reposição de estrogênio, esta pesquisa deve revolucionar o tratamento para DPM. O uso de terapia de reposição de estrogênio para tratar DPM é uma área de pesquisa relativamente nova e de grande importância devido ao grande e crescente número de mulheres que entram na perimenopausa a cada ano e correm risco potencial de depressão. Mulheres com DPM procuram tratamento com ginecologistas, psiquiatras e clínicos gerais, mas não há consenso nem diretrizes práticas para prevenir e tratar a DPM.

Objetivos Específicos: Os pesquisadores atualmente estão avaliando o sistema de recompensa neural em indivíduos com transtorno depressivo maior na perimenopausa (PM-MDD) e aqueles sem depressão ("controles") usando ressonância magnética funcional (fMRI) no início e após a terapia de reposição de estrogênio (TRE ). O prêmio Foundation of Hope (FOH) nos permitirá adicionar uma condição de tratamento Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC) em um grupo separado de PM-MDD. A hipótese central dos investigadores é que o sistema de recompensa neural é hipoativo no PM-MDD, e os efeitos antidepressivos de uma intervenção TSEC de três semanas serão associados ao aumento da atividade no sistema de recompensa neural, avaliado por ressonância magnética funcional (fMRI) . Os investigadores testarão a hipótese executando os seguintes objetivos: Objetivo 1: Determinar até que ponto o TSEC reduz a anedonia e outros sintomas depressivos em PM-MDD. A anedonia e outros sintomas depressivos serão avaliados no início e após a administração de TSEC. Os investigadores também irão comparar os efeitos de TSEC e ERT em PM-MDD. Hipótese 1: Mulheres PM-MDD relatarão uma redução significativa nos sintomas depressivos após a administração de TSEC, e o grau de melhora dos sintomas será associado à mudança na responsividade frontoestriatal à recompensa. Objetivo 2: Quantificar o efeito do TSEC no sistema de recompensa neural em PM-MDD. Os investigadores usarão fMRI no início e após o tratamento TSEC em PM-MDD para sondar o circuito de recompensa frontostriatal. O investigador também comparará os efeitos de TSEC e ERT em PM-MDD. Hipótese 2: PM-MDD mostrará ativação aumentada do circuito frontostriatal em resposta à recompensa após a administração de TSEC (em comparação com a linha de base).