Virkningerne af et vævselektivt østrogenkompleks (TSEC) på depression og det neurale belønningssystem i perimenopausen" (Duavee)

På trods af årtiers klinisk forskning fortsætter depression med at påvirke 20,9 millioner amerikanere hvert år og er fortsat den førende årsag til handicap på verdensplan. Kvinder er dobbelt så tilbøjelige til at opleve depression som mænd, og depressionssymptomer er særligt almindelige i perioder med hormonforandring. Risikoen for depression stiger 14 gange i de to år omkring overgangsalderen, hvilket tyder på, at hormonforandringer kan forårsage depression i løbet af denne tid. Tidligere forskning har vist, at især østrogen spiller en vigtig rolle i depression under overgangen til overgangsalderen ("perimenopausen") af følgende årsager: 1) depression begynder, når østrogenniveauet falder, 2) østrogenbehandling reducerer depressionssymptomer og 3) når perimenopausale kvinder, der blev behandlet med østrogen, fjernes fra østrogen (uden deres viden), vender deres depression tilbage. På trods af klare beviser for, at østrogen spiller en rolle i depression under perimenopausen (DPM), ved efterforskerne ikke, hvordan østrogen påvirker hjernen, hvilket er vigtigt for at udvikle effektive lægemidler til behandling af DPM og også for at bestemme, hvilke patienter der er mest tilbøjelige til at få gavn af hjernen. fra medicin, der erstatter det østrogen, der tabes i overgangsalderen (østrogenerstatningsterapi).

Efterforskeren modtog en bevilling fra National Institutes of Health, som modtog foreløbig støtte fra Foundation of Hope, til at karakterisere effekten af ​​østrogenerstatningsterapi på hjernen hos kvinder med DPM og kvinder uden depression ("kontroller"). Den hjernebane, der påvirkes mest af depression, er det neurale belønningskredsløb, som består af en række forskellige hjerneregioner, der virker sammen for at bestemme en persons reaktion på belønninger. Aktiviteten i det neurale belønningskredsløb afhænger af østrogenniveauet og er reduceret hos personer med depression. Efterforskerens NIH-finansierede undersøgelse vil være den første til at undersøge, hvordan det neurale belønningskredsløb påvirkes af DPM og østrogenerstatningsterapi. Mens østrogenerstatningsterapi virker som et antidepressivt middel, vælger mange kvinder ikke at tage østrogen, og mange læger fraråder brugen af ​​det på grund af risikoen for langsigtede negative helbredseffekter, herunder bryst- og livmoderkræft. En ny FDA-godkendt forbindelse, Duavee, kombinerer østrogen med en anden medicin, bazedoxifen, som beskytter mod bryst- og livmoderkræft og samtidig reducerer hedeture. Duavee kan derfor være mere acceptabel for kvinder med DPM og deres læger end østrogenerstatningsterapi. Virkningerne af Duavee på depression og det neurale belønningskredsløb er dog aldrig blevet testet, og man kan ikke udlede, at østrogen vil have de samme antidepressive virkninger i nærvær af bazedoxifen (som delvist blokerer for virkningerne af østrogen i visse væv).

Formålet med det foreslåede projekt er at 1) teste de antidepressive virkninger af Duavee og 2) at kvantificere virkningerne af Duavee på det neurale belønningskredsløb. Efterforskerne forventer, at Duavee vil reducere symptomer på depression og øge aktiviteten i det neurale belønningskredsløb. I denne undersøgelse vil efterforskerne rekruttere medicinsk sunde, umedicinerede kvinder med DPM og administrere Duavee i 3 uger (en varighed, der i tidligere undersøgelser af østrogenerstatning har vist sig at være tilstrækkelig til behandling af depression). Berettigelse vil blive vurderet ved en indledende telefonskærm og bekræftet af en gynækologisk undersøgelse, laboratorietest og et interview om deres nuværende og tidligere depressionssymptomer. Kun kvinder med depression, der begyndte under overgangsalderen (dvs. da de begyndte at springe perioder over), vil blive tilmeldt. Både før og efter behandlingen vil kvinder få en fMRI-hjernescanning for at bestemme medicinens effekt på det neurale belønningskredsløb. I løbet af den 3-ugers behandling vil kvinder komme ind i klinikken for at få taget deres blod, genopfylde deres medicin og besvare spørgsmål om deres humør og overgangsalderens symptomer. Denne undersøgelse er vigtig, fordi ubehandlet DPM bidrager til hjertedødsfald. Mange kvinder er bange for at bruge østrogenerstatningsterapi på grund af den langsigtede risiko for kræft og nægter alligevel at tage antidepressiva af frygt for bivirkninger og stigmatisering. Fordi Duavee adresserer de vigtigste potentielle problemer ved østrogenerstatningsterapi, står denne forskning til at revolutionere behandlingen af ​​DPM. Brugen af ​​østrogenerstatningsterapi til behandling af DPM er et relativt nyt forskningsområde og et af stor betydning i betragtning af det store og stigende antal kvinder, der hvert år kommer ind i perimenopausen og potentielt er i risiko for depression. Kvinder med DPM søger behandling hos gynækologer, psykiatere og praktiserende læger, men alligevel er der hverken konsensus eller praktiske retningslinjer for forebyggelse og behandling af DPM.

Specifikke mål: Forskerne vurderer i øjeblikket det neurale belønningssystem hos personer med perimenopausal alvorlig depressiv lidelse (PM-MDD) og dem uden depression ("kontroller") ved hjælp af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) ved baseline og efter østrogenerstatningsterapi (ERT) ). Foundation of Hope (FOH)-prisen vil give os mulighed for at tilføje en Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC) behandlingstilstand i en separat gruppe af PM-MDD. Efterforskernes centrale hypotese er, at det neurale belønningssystem er hypoaktivt i PM-MDD, og ​​de antidepressive virkninger af en tre-ugers TSEC-intervention vil være forbundet med øget aktivitet i det neurale belønningssystem, vurderet ved hjælp af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI). . Efterforskerne vil teste hypotesen ved at udføre følgende mål: Mål 1: Bestem i hvilket omfang TSEC reducerer anhedoni og andre depressive symptomer ved PM-MDD. Anhedoni og andre depressive symptomer vil blive vurderet ved baseline og efter administration af TSEC. Efterforskerne vil også sammenligne virkningerne af TSEC og ERT i PM-MDD. Hypotese 1: Kvinder PM-MDD vil rapportere en signifikant reduktion i depressive symptomer efter TSEC-administration, og graden af ​​symptomforbedring vil være forbundet med ændringen i frontostriatal respons på belønning. Mål 2: Kvantificer effekten af ​​TSEC på det neurale belønningssystem i PM-MDD. Efterforskerne vil bruge fMRI ved baseline og efter TSEC-behandling i PM-MDD til at undersøge frontostriatale belønningskredsløb. Efterforskeren vil også sammenligne virkningerne af TSEC og ERT i PM-MDD. Hypotese 2: PM-MDD vil vise øget aktivering af det frontostriatale kredsløb som svar på belønning efter TSEC-administration (sammenlignet med baseline).