Wpływ Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC) na depresję i nerwowy system nagrody w okresie okołomenopauzalnym” (Duavee)

Pomimo dziesięcioleci badań klinicznych depresja nadal dotyka 20,9 miliona Amerykanów każdego roku i pozostaje główną przyczyną niepełnosprawności na całym świecie. Kobiety dwukrotnie częściej niż mężczyźni doświadczają depresji, a objawy depresji są szczególnie częste w okresach zmian hormonalnych. Ryzyko depresji wzrasta 14-krotnie w ciągu dwóch lat poprzedzających menopauzę, co sugeruje, że zmiany hormonalne mogą powodować depresję w tym czasie. Wcześniejsze badania wykazały, że w szczególności estrogen odgrywa ważną rolę w depresji w okresie przechodzenia do menopauzy („okresu okołomenopauzalnego”) z następujących powodów: 1) depresja zaczyna się, gdy poziom estrogenu gwałtownie spada, 2) terapia estrogenowa zmniejsza objawy depresji i 3) gdy kobiety w okresie okołomenopauzalnym, które były leczone estrogenem, są odstawiane od estrogenu (bez ich wiedzy), ich depresja powraca. Pomimo wyraźnych dowodów na to, że estrogen odgrywa rolę w depresji w okresie okołomenopauzalnym (DPM), badacze nie wiedzą, jak estrogen wpływa na mózg, co jest ważne dla opracowania skutecznych leków do leczenia DPM, a także dla określenia, które pacjentki najprawdopodobniej odniosą korzyść od leków, które zastępują estrogeny utracone w okresie menopauzy (estrogenowa terapia zastępcza).

Badacz otrzymał grant od National Institutes of Health, który otrzymał wstępne wsparcie od Foundation of Hope, aby scharakteryzować wpływ estrogenowej terapii zastępczej na mózg kobiet z DPM i kobiet bez depresji („grupa kontrolna”). Ścieżka mózgowa najbardziej dotknięta depresją to neuronalny obwód nagrody, który składa się z wielu różnych obszarów mózgu, które działają wspólnie, aby określić reakcję danej osoby na nagrody. Aktywność neuronalnego obwodu nagrody zależy od poziomu estrogenu i jest zmniejszona u osób z depresją. Finansowane przez NIH badanie badacza będzie pierwszym, które zbada, w jaki sposób DPM i estrogenowa terapia zastępcza wpływają na neuronalny obwód nagrody. Podczas gdy estrogenowa terapia zastępcza działa jako lek przeciwdepresyjny, wiele kobiet decyduje się nie przyjmować estrogenu, a wielu lekarzy odradza jego stosowanie ze względu na ryzyko długotrwałych negatywnych skutków zdrowotnych, w tym raka piersi i macicy. Nowy związek zatwierdzony przez FDA, Duavee, łączy estrogen z innym lekiem, bazedoksyfenem, który chroni przed rakiem piersi i macicy, jednocześnie zmniejszając uderzenia gorąca. Dlatego Duavee może być bardziej akceptowalny dla kobiet z DPM i ich lekarzy niż estrogenowa terapia zastępcza. Jednak wpływ Duavee na depresję i neuronalny obwód nagrody nigdy nie został przetestowany i nie można wnioskować, że estrogen będzie miał takie same działanie przeciwdepresyjne w obecności bazedoksyfenu (który częściowo blokuje działanie estrogenu w niektórych tkankach).

Celem proponowanego projektu jest 1) przetestowanie przeciwdepresyjnego działania Duavee oraz 2) ilościowe określenie wpływu Duavee na neuronalny obwód nagrody. Badacze spodziewają się, że Duavee zmniejszy objawy depresji i zwiększy aktywność neuronalnego obwodu nagrody. W tym badaniu badacze będą rekrutować zdrowe pod względem medycznym, nieleczone kobiety z DPM i podawać Duavee przez 3 tygodnie (okres, który wykazano we wcześniejszych badaniach nad substytucją estrogenu jako wystarczający do leczenia depresji). Kwalifikowalność zostanie oceniona na podstawie wstępnego wywiadu telefonicznego i potwierdzona badaniem ginekologicznym, badaniami laboratoryjnymi oraz wywiadem na temat obecnych i przeszłych objawów depresji. Rejestrowane będą tylko kobiety z depresją, która rozpoczęła się w okresie menopauzy (tj. kiedy zaczęły pomijać miesiączki). Zarówno przed, jak i po leczeniu kobiety będą miały skan mózgu fMRI, aby określić wpływ leku na neuronalny obwód nagrody. Podczas 3-tygodniowego leczenia kobiety będą przychodzić do kliniki, aby pobrać krew, uzupełnić leki i odpowiedzieć na pytania dotyczące ich nastroju i objawów menopauzy. To badanie jest ważne, ponieważ nieleczona DPM przyczynia się do zgonów sercowych. Wiele kobiet boi się stosować estrogenową terapię zastępczą ze względu na długoterminowe ryzyko zachorowania na raka, a mimo to odmawia przyjmowania leków przeciwdepresyjnych z obawy przed skutkami ubocznymi i stygmatyzacją. Ponieważ Duavee zajmuje się głównymi potencjalnymi problemami estrogenowej terapii zastępczej, badania te mogą zrewolucjonizować leczenie DPM. Stosowanie estrogenowej terapii zastępczej w leczeniu DPM jest stosunkowo nowym obszarem badań i ma ogromne znaczenie, biorąc pod uwagę dużą i rosnącą liczbę kobiet, które każdego roku wchodzą w okres okołomenopauzalny i są potencjalnie zagrożone depresją. Kobiety z DPM szukają leczenia u ginekologów, psychiatrów i lekarzy ogólnych, jednak nie ma konsensusu ani praktycznych wytycznych dotyczących zapobiegania i leczenia DPM.

Konkretne cele: Badacze obecnie oceniają neuronalny układ nagrody u pacjentek z dużym zaburzeniem depresyjnym w okresie okołomenopauzalnym (PM-MDD) oraz u osób bez depresji („grupa kontrolna”) za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) na początku badania i po estrogenowej terapii zastępczej (ERT). ). Nagroda Fundacji Nadziei (FOH) pozwoli nam dodać stan leczenia Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC) do oddzielnej grupy PM-MDD. Główną hipotezą badaczy jest to, że neuronalny układ nagrody jest hipoaktywny w PM-MDD, a przeciwdepresyjne działanie trzytygodniowej interwencji TSEC będzie związane ze zwiększoną aktywnością neuronalnego układu nagrody, ocenianą za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) . Badacze sprawdzą hipotezę, realizując następujące cele: Cel 1: Określenie, w jakim stopniu TSEC zmniejsza anhedonię i inne objawy depresyjne w PM-MDD. Anhedonia i inne objawy depresyjne zostaną ocenione na początku badania i po podaniu TSEC. Badacze porównają również efekty TSEC i ERT w PM-MDD. Hipoteza 1: Kobiety PM-MDD zgłoszą znaczną redukcję objawów depresyjnych po podaniu TSEC, a stopień poprawy objawów będzie związany ze zmianą odpowiedzi czołowo-prążkowiowej na nagrodę. Cel 2: Określenie ilościowe wpływu TSEC na neuronalny system nagrody w PM-MDD. Badacze wykorzystają fMRI na początku badania i po leczeniu TSEC w PM-MDD, aby zbadać układ nagrody w części czołowej prążkowia. Badacz porówna również efekty TSEC i ERT w PM-MDD. Hipoteza 2: PM-MDD wykaże zwiększoną aktywację obwodu czołowo-prążkowiowego w odpowiedzi na nagrodę po podaniu TSEC (w porównaniu z wartością wyjściową).