Effetti di un complesso estrogenico selettivo tissutale (TSEC) sulla depressione e sul sistema di ricompensa neurale nella perimenopausa" (Duavee)

Nonostante decenni di ricerca clinica, la depressione continua a colpire 20,9 milioni di americani ogni anno e rimane la principale causa di disabilità in tutto il mondo. Le donne hanno il doppio delle probabilità rispetto agli uomini di soffrire di depressione e i sintomi della depressione sono particolarmente comuni durante i periodi di cambiamento ormonale. Il rischio di depressione aumenta di 14 volte nei due anni che circondano la menopausa, suggerendo che i cambiamenti ormonali possono causare depressione durante questo periodo. Ricerche precedenti hanno dimostrato che gli estrogeni, in particolare, svolgono un ruolo importante nella depressione durante la transizione alla menopausa ("la perimenopausa") per i seguenti motivi: 1) la depressione inizia quando i livelli di estrogeni precipitano, 2) la terapia con estrogeni riduce i sintomi della depressione e 3) quando le donne in perimenopausa trattate con estrogeni vengono sospese dagli estrogeni (a loro insaputa), la loro depressione ritorna. Nonostante la chiara evidenza che gli estrogeni svolgono un ruolo nella depressione durante la perimenopausa (DPM), i ricercatori non sanno come gli estrogeni influenzino il cervello, il che è importante per lo sviluppo di farmaci efficaci per il trattamento della DPM e anche per determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio da farmaci che sostituiscono gli estrogeni persi durante la menopausa (terapia sostitutiva con estrogeni).

Il ricercatore ha ricevuto una sovvenzione dal National Institutes of Health, che ha ricevuto un sostegno preliminare dalla Foundation of Hope, per caratterizzare l'effetto della terapia sostitutiva con estrogeni sul cervello nelle donne con DPM e donne senza depressione ("controlli"). Il percorso cerebrale più colpito dalla depressione è il circuito di ricompensa neurale, che consiste in un numero di diverse regioni cerebrali che agiscono di concerto per determinare la risposta di una persona alle ricompense. L'attività nel circuito di ricompensa neurale dipende dai livelli di estrogeni ed è ridotta nelle persone con depressione. Lo studio del ricercatore finanziato dal NIH sarà il primo a esaminare come il circuito di ricompensa neurale è influenzato dal DPM e dalla terapia sostitutiva con estrogeni. Sebbene la terapia sostitutiva con estrogeni agisca come antidepressivo, molte donne scelgono di non assumere estrogeni e molti medici ne scoraggiano l'uso a causa del rischio di effetti negativi sulla salute a lungo termine, tra cui il cancro al seno e all'utero. Un nuovo composto approvato dalla FDA, Duavee, combina gli estrogeni con un altro farmaco, il bazedoxifene, che protegge dal cancro al seno e all'utero riducendo le vampate di calore. Duavee può quindi essere più accettabile per le donne con DPM e i loro medici rispetto alla terapia sostitutiva con estrogeni. Tuttavia, gli effetti di Duavee sulla depressione e sul circuito di ricompensa neurale non sono mai stati testati e non si può dedurre che gli estrogeni abbiano gli stessi effetti antidepressivi in ​​presenza di bazedoxifene (che blocca parzialmente gli effetti degli estrogeni in alcuni tessuti).

Lo scopo del progetto proposto è di 1) testare gli effetti antidepressivi di Duavee e 2) quantificare gli effetti di Duavee sul circuito di ricompensa neurale. Gli investigatori si aspettano che Duavee riduca i sintomi della depressione e aumenti l'attività nel circuito di ricompensa neurale. In questo studio, i ricercatori recluteranno donne clinicamente sane e non medicate con DPM e somministreranno Duavee per 3 settimane (una durata che è stata dimostrata in studi precedenti sulla sostituzione degli estrogeni sufficiente per il trattamento della depressione). L'idoneità sarà valutata da uno schermo telefonico iniziale e confermata da un esame ginecologico, test di laboratorio e un'intervista sui loro sintomi di depressione attuali e passati. Verranno arruolate solo le donne con depressione iniziata durante la transizione alla menopausa (ovvero quando hanno iniziato a saltare i periodi). Sia prima che dopo il trattamento, le donne eseguiranno una scansione cerebrale fMRI per determinare gli effetti del farmaco sul circuito di ricompensa neurale. Durante il trattamento di 3 settimane, le donne verranno in clinica per farsi prelevare il sangue, ricaricare i farmaci e rispondere a domande sul loro umore e sui sintomi della menopausa. Questo studio è importante perché il DPM non trattato contribuisce alle morti cardiache. Molte donne hanno paura di usare la terapia sostitutiva con estrogeni a causa del rischio a lungo termine di cancro e tuttavia rifiutano di assumere antidepressivi per paura degli effetti collaterali e dello stigma. Poiché Duavee affronta i principali problemi potenziali della terapia sostitutiva con estrogeni, questa ricerca sta per rivoluzionare il trattamento per DPM. L'uso della terapia sostitutiva con estrogeni per il trattamento del DPM è un'area di ricerca relativamente nuova e di grande importanza dato il numero elevato e crescente di donne che ogni anno entrano in perimenopausa e sono potenzialmente a rischio di depressione. Le donne con DPM cercano cure da ginecologi, psichiatri e medici generici, ma non c'è né consenso né linee guida pratiche per la prevenzione e il trattamento di DPM.

Obiettivi specifici: i ricercatori attualmente stanno valutando il sistema di ricompensa neurale in soggetti con disturbo depressivo maggiore in perimenopausa (PM-MDD) e quelli senza depressione ("controlli") utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) al basale e dopo la terapia sostitutiva con estrogeni (ERT ). Il premio Foundation of Hope (FOH) ci consentirà di aggiungere una condizione di trattamento Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC) in un gruppo separato di PM-MDD. L'ipotesi centrale degli investigatori è che il sistema di ricompensa neurale sia ipoattivo nel PM-MDD e gli effetti antidepressivi di un intervento TSEC di tre settimane saranno associati a una maggiore attività nel sistema di ricompensa neurale, valutata utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) . Gli investigatori verificheranno l'ipotesi eseguendo i seguenti obiettivi: Obiettivo 1: determinare la misura in cui TSEC riduce l'anedonia e altri sintomi depressivi nella PM-MDD. Anedonia e altri sintomi depressivi saranno valutati al basale e dopo la somministrazione di TSEC. Gli investigatori confronteranno anche gli effetti di TSEC e ERT in PM-MDD. Ipotesi 1: le donne PM-MDD riporteranno una significativa riduzione dei sintomi depressivi dopo la somministrazione di TSEC e il grado di miglioramento dei sintomi sarà associato al cambiamento nella reattività frontostriatale alla ricompensa. Obiettivo 2: Quantificare l'effetto di TSEC sul sistema di ricompensa neurale in PM-MDD. Gli investigatori useranno la fMRI al basale e dopo il trattamento con TSEC in PM-MDD per sondare i circuiti di ricompensa frontostriatale. Lo sperimentatore confronterà anche gli effetti di TSEC e ERT in PM-MDD. Ipotesi 2: PM-MDD mostrerà una maggiore attivazione del circuito frontostriatale in risposta alla ricompensa dopo la somministrazione di TSEC (rispetto al basale).