Wirkungen eines gewebeselektiven Östrogenkomplexes (TSEC) auf Depressionen und das neurale Belohnungssystem in der Perimenopause“ (Duavee)

Trotz jahrzehntelanger klinischer Forschung leiden weiterhin jedes Jahr 20,9 Millionen Amerikaner an Depressionen und bleibt weltweit die häufigste Ursache für Behinderungen. Frauen leiden doppelt so häufig an Depressionen wie Männer, und Depressionssymptome treten besonders häufig in Perioden mit Hormonumstellung auf. Das Depressionsrisiko steigt in den zwei Jahren um die Menopause herum um das 14-fache, was darauf hindeutet, dass Hormonveränderungen während dieser Zeit Depressionen verursachen können. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass insbesondere Östrogen aus folgenden Gründen eine wichtige Rolle bei Depressionen während des Übergangs in die Wechseljahre („Perimenopause“) spielt: 1) Depression beginnt, wenn der Östrogenspiegel abfällt, 2) Östrogentherapie reduziert Depressionssymptome und 3) Wenn Frauen in der Perimenopause, die mit Östrogen behandelt wurden, von Östrogen abgesetzt werden (ohne ihr Wissen), kehrt ihre Depression zurück. Trotz eindeutiger Beweise dafür, dass Östrogen eine Rolle bei Depressionen während der Perimenopause (DPM) spielt, wissen die Forscher nicht, wie Östrogen das Gehirn beeinflusst, was wichtig ist, um wirksame Medikamente zur Behandlung von DPM zu entwickeln und auch um festzustellen, welche Patienten am wahrscheinlichsten davon profitieren durch Medikamente, die das in den Wechseljahren verlorene Östrogen ersetzen (Östrogenersatztherapie).

Der Forscher erhielt ein Stipendium von den National Institutes of Health, die vorläufige Unterstützung von der Foundation of Hope erhielten, um die Wirkung einer Östrogenersatztherapie auf das Gehirn bei Frauen mit DPM und Frauen ohne Depression ("Kontrollen") zu charakterisieren. Der von Depressionen am stärksten betroffene Gehirnpfad ist der neuronale Belohnungskreislauf, der aus einer Reihe verschiedener Gehirnregionen besteht, die gemeinsam die Reaktion einer Person auf Belohnungen bestimmen. Die Aktivität im neuronalen Belohnungskreislauf hängt vom Östrogenspiegel ab und ist bei Menschen mit Depressionen reduziert. Die NIH-finanzierte Studie des Forschers wird die erste sein, die untersucht, wie der neurale Belohnungskreislauf durch DPM und Östrogenersatztherapie beeinflusst wird. Während die Östrogenersatztherapie als Antidepressivum wirkt, entscheiden sich viele Frauen dafür, kein Östrogen einzunehmen, und viele Ärzte raten von seiner Verwendung ab, da das Risiko langfristiger negativer gesundheitlicher Auswirkungen, einschließlich Brust- und Gebärmutterkrebs, besteht. Eine neue von der FDA zugelassene Verbindung, Duavee, kombiniert Östrogen mit einem anderen Medikament, Bazedoxifen, das vor Brust- und Gebärmutterkrebs schützt und gleichzeitig Hitzewallungen reduziert. Duavee ist daher für Frauen mit DPM und ihre Ärzte möglicherweise akzeptabler als eine Östrogenersatztherapie. Die Auswirkungen von Duavee auf Depressionen und den neuralen Belohnungskreislauf wurden jedoch nie getestet, und man kann nicht schlussfolgern, dass Östrogen in Gegenwart von Bazedoxifen (das teilweise die Wirkung von Östrogen in bestimmten Geweben blockiert) die gleichen antidepressiven Wirkungen haben wird.

Der Zweck des vorgeschlagenen Projekts besteht darin, 1) die antidepressive Wirkung von Duavee zu testen und 2) die Wirkung von Duavee auf den neuronalen Belohnungskreislauf zu quantifizieren. Die Ermittler erwarten, dass Duavee die Symptome von Depressionen reduzieren und die Aktivität im neuronalen Belohnungskreislauf erhöhen wird. In dieser Studie werden die Prüfärzte medizinisch gesunde, nicht behandelte Frauen mit DPM rekrutieren und Duavee 3 Wochen lang verabreichen (eine Dauer, die sich in früheren Studien zum Östrogenersatz als ausreichend für die Behandlung von Depressionen erwiesen hat). Die Eignung wird durch einen ersten telefonischen Screening beurteilt und durch eine gynäkologische Untersuchung, Labortests und ein Interview über ihre aktuellen und vergangenen Depressionssymptome bestätigt. Nur Frauen mit Depressionen, die während des Übergangs in die Menopause begannen (d. h. als sie anfingen, die Periode zu überspringen), werden aufgenommen. Sowohl vor als auch nach der Behandlung wird bei Frauen ein fMRT-Gehirnscan durchgeführt, um die Auswirkungen des Medikaments auf den neuronalen Belohnungskreislauf zu bestimmen. Während der 3-wöchigen Behandlung kommen die Frauen in die Klinik, um sich Blut abnehmen zu lassen, ihre Medikamente aufzufüllen und Fragen zu ihrer Stimmung und den Symptomen der Menopause zu beantworten. Diese Studie ist wichtig, da unbehandeltes DPM zum Herztod beiträgt. Viele Frauen scheuen sich wegen des langfristigen Krebsrisikos vor einer Östrogenersatztherapie und lehnen die Einnahme von Antidepressiva aus Angst vor Nebenwirkungen und Stigmatisierung dennoch ab. Da Duavee die potenziellen Hauptprobleme der Östrogenersatztherapie anspricht, wird diese Forschung die Behandlung von DPM revolutionieren. Die Verwendung einer Östrogenersatztherapie zur Behandlung von DPM ist ein relativ neues Forschungsgebiet und eines von großer Bedeutung angesichts der großen und steigenden Zahl von Frauen, die jedes Jahr in die Perimenopause eintreten und potenziell einem Depressionsrisiko ausgesetzt sind. Frauen mit DPM lassen sich von Gynäkologen, Psychiatern und Hausärzten behandeln, doch es gibt weder einen Konsens noch praktische Richtlinien zur Vorbeugung und Behandlung von DPM.

Spezifische Ziele: Die Forscher bewerten derzeit das neurale Belohnungssystem bei Probanden mit perimenopausaler Major Depression (PM-MDD) und solchen ohne Depression ("Kontrollen") unter Verwendung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) zu Studienbeginn und nach einer Östrogenersatztherapie (ERT ). Der Preis der Foundation of Hope (FOH) wird es uns ermöglichen, eine gewebeselektive Östrogenkomplex (TSEC)-Behandlungsbedingung in einer separaten Gruppe von PM-MDD hinzuzufügen. Die zentrale Hypothese der Forscher ist, dass das neurale Belohnungssystem bei PM-MDD hypoaktiv ist und die antidepressiven Wirkungen einer dreiwöchigen TSEC-Intervention mit einer erhöhten Aktivität im neuralen Belohnungssystem einhergehen, die mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) bewertet wird. . Die Forscher werden die Hypothese testen, indem sie die folgenden Ziele verfolgen: Ziel 1: Bestimmung des Ausmaßes, in dem TSEC Anhedonie und andere depressive Symptome bei PM-MDD reduziert. Anhedonie und andere depressive Symptome werden zu Beginn und nach der TSEC-Verabreichung bewertet. Die Ermittler werden auch die Wirkungen von TSEC und ERT bei PM-MDD vergleichen. Hypothese 1: Frauen PM-MDD berichten von einer signifikanten Verringerung der depressiven Symptome nach der TSEC-Verabreichung, und das Ausmaß der Symptomverbesserung wird mit der Veränderung der frontostriatalen Reaktionsfähigkeit auf Belohnung in Verbindung gebracht. Ziel 2: Quantifizierung der Wirkung von TSEC auf das neurale Belohnungssystem bei PM-MDD. Die Ermittler werden fMRT zu Studienbeginn und nach der TSEC-Behandlung bei PM-MDD verwenden, um die frontostriatale Belohnungsschaltung zu untersuchen. Der Prüfarzt vergleicht auch die Wirkungen von TSEC und ERT bei PM-MDD. Hypothese 2: PM-MDD zeigt eine erhöhte Aktivierung des frontostriatalen Kreislaufs als Reaktion auf die Belohnung nach der TSEC-Verabreichung (im Vergleich zum Ausgangswert).