Effets d'un complexe d'œstrogènes sélectifs tissulaires (TSEC) sur la dépression et le système de récompense neuronale pendant la périménopause" (Duavee)

Malgré des décennies de recherche clinique, la dépression continue d'affecter 20,9 millions d'Américains chaque année et reste la principale cause d'invalidité dans le monde. Les femmes sont deux fois plus susceptibles que les hommes de souffrir de dépression, et les symptômes de la dépression sont particulièrement fréquents pendant les périodes de changement hormonal. Le risque de dépression augmente de 14 fois au cours des deux années entourant la ménopause, ce qui suggère que les changements hormonaux peuvent provoquer une dépression pendant cette période. Des recherches antérieures ont montré que les œstrogènes, en particulier, jouent un rôle important dans la dépression pendant la transition vers la ménopause ("la périménopause") pour les raisons suivantes : 1) la dépression commence lorsque les niveaux d'œstrogènes chutent, 2) l'œstrogénothérapie réduit les symptômes de la dépression, et 3) lorsque les femmes en périménopause qui ont été traitées avec des œstrogènes sont retirées des œstrogènes (à leur insu), leur dépression revient. Malgré des preuves claires que l'œstrogène joue un rôle dans la dépression pendant la périménopause (DPM), les chercheurs ne savent pas comment l'œstrogène affecte le cerveau, ce qui est important pour développer des médicaments efficaces pour traiter la DPM et aussi pour déterminer quels patients sont les plus susceptibles d'en bénéficier. de médicaments qui remplacent les œstrogènes perdus pendant la ménopause (thérapie de remplacement des œstrogènes).

L'investigateur a reçu une subvention des National Institutes of Health, qui a reçu un soutien préliminaire de la Foundation of Hope, pour caractériser l'effet de la thérapie de remplacement des œstrogènes sur le cerveau chez les femmes atteintes de DPM et les femmes sans dépression ("témoins"). La voie cérébrale la plus affectée par la dépression est le circuit de récompense neuronal, qui se compose d'un certain nombre de régions cérébrales différentes qui agissent de concert pour déterminer la réponse d'une personne aux récompenses. L'activité dans le circuit neuronal de la récompense dépend des niveaux d'œstrogène et est réduite chez les personnes souffrant de dépression. L'étude financée par les NIH de l'investigateur sera la première à examiner comment le circuit de récompense neuronal est affecté par le DPM et la thérapie de remplacement des œstrogènes. Bien que la thérapie de remplacement des œstrogènes agisse comme un antidépresseur, de nombreuses femmes choisissent de ne pas prendre d'œstrogène et de nombreux médecins découragent son utilisation en raison du risque d'effets négatifs à long terme sur la santé, notamment le cancer du sein et de l'utérus. Un nouveau composé approuvé par la FDA, Duavee, combine l'œstrogène avec un autre médicament, le bazédoxifène, qui protège contre le cancer du sein et de l'utérus tout en réduisant les bouffées de chaleur. Duavee peut donc être plus acceptable pour les femmes atteintes de DPM et leurs médecins que la thérapie de remplacement des œstrogènes. Cependant, les effets de Duavee sur la dépression et le circuit neuronal de récompense n'ont jamais été testés, et on ne peut pas en déduire que l'œstrogène aura les mêmes effets antidépresseurs en présence de bazédoxifène (qui bloque partiellement les effets de l'œstrogène dans certains tissus).

Le but du projet proposé est de 1) tester les effets antidépresseurs de Duavee, et 2) quantifier les effets de Duavee sur le circuit neuronal de la récompense. Les enquêteurs s'attendent à ce que Duavee réduise les symptômes de la dépression et augmente l'activité dans le circuit de récompense neuronal. Dans cette étude, les chercheurs recruteront des femmes médicalement en bonne santé et non médicamentées atteintes de DPM et administreront Duavee pendant 3 semaines (une durée qui a été démontrée dans des études précédentes sur le remplacement des œstrogènes comme étant suffisante pour traiter la dépression). L'éligibilité sera évaluée par un premier examen téléphonique et confirmée par un examen gynécologique, des tests de laboratoire et un entretien sur leurs symptômes de dépression actuels et passés. Seules les femmes souffrant de dépression qui ont commencé pendant la transition de la ménopause (c'est-à-dire lorsqu'elles ont commencé à sauter des périodes) seront inscrites. Avant et après le traitement, les femmes subiront une IRMf du cerveau pour déterminer les effets du médicament sur le circuit de récompense neuronal. Au cours du traitement de 3 semaines, les femmes viendront à la clinique pour se faire prélever du sang, renouveler leurs médicaments et répondre à des questions sur leur humeur et leurs symptômes de ménopause. Cette étude est importante car la DPM non traitée contribue aux décès cardiaques. De nombreuses femmes ont peur d'utiliser une thérapie de remplacement des œstrogènes en raison du risque à long terme de cancer et refusent pourtant de prendre des antidépresseurs par peur des effets secondaires et de la stigmatisation. Étant donné que Duavee aborde les principaux problèmes potentiels de la thérapie de remplacement des œstrogènes, cette recherche est appelée à révolutionner le traitement de la DPM. L'utilisation de la thérapie de remplacement des œstrogènes pour traiter la DPM est un domaine de recherche relativement nouveau et d'une grande importance étant donné le nombre important et croissant de femmes qui entrent dans la périménopause chaque année et qui sont potentiellement à risque de dépression. Les femmes atteintes de DPM consultent des gynécologues, des psychiatres et des médecins généralistes, mais il n'existe ni consensus ni directives pratiques pour prévenir et traiter la DPM.

Objectifs spécifiques : Les chercheurs évaluent actuellement le système de récompense neuronale chez les sujets atteints de trouble dépressif majeur de la périménopause (PM-MDD) et ceux sans dépression (« témoins ») en utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) au départ et après la thérapie de remplacement des œstrogènes (ERT ). Le prix de la Fondation de l'espoir (FOH) nous permettra d'ajouter une condition de traitement au complexe sélectif d'œstrogènes tissulaires (TSEC) dans un groupe distinct de PM-MDD. L'hypothèse centrale des enquêteurs est que le système de récompense neuronal est hypoactif dans le PM-MDD, et les effets antidépresseurs d'une intervention TSEC de trois semaines seront associés à une activité accrue dans le système de récompense neuronal, évaluée à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) . Les enquêteurs testeront l'hypothèse en exécutant les objectifs suivants : Objectif 1 : Déterminer dans quelle mesure le TSEC réduit l'anhédonie et d'autres symptômes dépressifs chez les PM-MDD. L'anhédonie et d'autres symptômes dépressifs seront évalués au départ et après l'administration de TSEC. Les enquêteurs compareront également les effets du TSEC et de l'ERT dans le PM-MDD. Hypothèse 1 : Les femmes PM-MDD rapporteront une réduction significative des symptômes dépressifs après l'administration de TSEC, et le degré d'amélioration des symptômes sera associé au changement de la réactivité frontostriatale à la récompense. Objectif 2 : Quantifier l'effet de TSEC sur le système de récompense neuronal dans PM-MDD. Les chercheurs utiliseront l'IRMf au départ et après le traitement TSEC dans le PM-MDD pour sonder le circuit de récompense frontostriatal. L'investigateur comparera également les effets du TSEC et de l'ERT dans le PM-MDD. Hypothèse 2 : PM-MDD montrera une activation accrue du circuit frontostriatal en réponse à la récompense après l'administration de TSEC (par rapport à la ligne de base).