Effekter av ett vävnadsselektivt östrogenkomplex (TSEC) på depression och det neurala belöningssystemet under klimakteriet" (Duavee)

Trots årtionden av klinisk forskning fortsätter depression att drabba 20,9 miljoner amerikaner varje år och är fortfarande den främsta orsaken till funktionshinder i världen. Kvinnor löper dubbelt så stor risk att drabbas av depression som män, och depressionssymtom är särskilt vanliga under perioder med hormonförändringar. Depressionsrisken ökar 14 gånger under de två åren kring klimakteriet, vilket tyder på att hormonförändringar kan orsaka depression under denna tid. Tidigare forskning har visat att östrogen i synnerhet spelar en viktig roll vid depression under övergången till klimakteriet ("perimenopausen") av följande skäl: 1) depression börjar när östrogennivåerna sjunker, 2) östrogenbehandling minskar depressionssymtom och 3) när perimenopausala kvinnor som behandlats med östrogen tas bort från östrogen (utan deras vetskap), kommer deras depression tillbaka. Trots tydliga bevis för att östrogen spelar en roll vid depression under perimenopausen (DPM), vet forskarna inte hur östrogen påverkar hjärnan, vilket är viktigt för att utveckla effektiva mediciner för att behandla DPM och även för att avgöra vilka patienter som mest sannolikt kommer att gynnas från medicin som ersätter det östrogen som förloras under klimakteriet (östrogenersättningsterapi).

Utredaren fick ett anslag från National Institutes of Health, som fick preliminärt stöd från Foundation of Hope, för att karakterisera effekten av östrogenersättningsterapi på hjärnan hos kvinnor med DPM och kvinnor utan depression ("kontroller"). Den hjärnbana som påverkas mest av depression är den neurala belöningskretsen, som består av ett antal olika hjärnregioner som samverkar för att bestämma en persons svar på belöningar. Aktiviteten i den neurala belöningskretsen beror på östrogennivåer och är reducerad hos personer med depression. Utredarens NIH-finansierade studie kommer att vara den första som undersöker hur den neurala belöningskretsen påverkas av DPM och östrogenersättningsterapi. Medan östrogenersättningsterapi fungerar som ett antidepressivt medel, väljer många kvinnor att inte ta östrogen och många läkare avråder från att använda det på grund av risken för långsiktiga negativa hälsoeffekter, inklusive bröst- och livmodercancer. En ny FDA-godkänd förening, Duavee, kombinerar östrogen med ett annat läkemedel, bazedoxifen, som skyddar mot bröst- och livmodercancer samtidigt som det minskar värmevallningar. Duavee kan därför vara mer acceptabelt för kvinnor med DPM och deras läkare än östrogenersättningsterapi. Effekterna av Duavee på depression och den neurala belöningskretsen har dock aldrig testats, och man kan inte dra slutsatsen att östrogen kommer att ha samma antidepressiva effekter i närvaro av bazedoxifen (som delvis blockerar effekterna av östrogen i vissa vävnader).

Syftet med det föreslagna projektet är att 1) ​​testa de antidepressiva effekterna av Duavee, och 2) kvantifiera effekterna av Duavee på den neurala belöningskretsen. Utredarna förväntar sig att Duavee kommer att minska symtom på depression och öka aktiviteten i den neurala belöningskretsen. I denna studie kommer utredarna att rekrytera medicinskt friska, omedicinerade kvinnor med DPM och administrera Duavee i 3 veckor (en varaktighet som har visat sig i tidigare studier av östrogenersättning vara tillräcklig för att behandla depression). Behörighet kommer att bedömas av en första telefonskärm och bekräftas av en gynekologisk undersökning, laboratorietester och en intervju om deras nuvarande och tidigare depressionssymtom. Endast kvinnor med depression som började under klimakteriet (dvs när de började hoppa över perioder) kommer att registreras. Både före och efter behandlingen kommer kvinnor att genomgå en fMRI hjärnskanning för att fastställa effekten av medicinen på den neurala belöningskretsen. Under den 3 veckor långa behandlingen kommer kvinnor till kliniken för att få sitt blodprov, fylla på sin medicin och svara på frågor om deras humör och klimakteriebesvär. Denna studie är viktig eftersom obehandlad DPM bidrar till hjärtdöd. Många kvinnor är rädda för att använda östrogenersättningsterapi på grund av den långsiktiga risken för cancer och vägrar ändå att ta antidepressiva medel av rädsla för biverkningar och stigma. Eftersom Duavee tar itu med de största potentiella problemen med östrogenersättningsterapi, kommer denna forskning att revolutionera behandlingen för DPM. Användningen av östrogenersättningsterapi för att behandla DPM är ett relativt nytt forskningsområde och ett av stor betydelse med tanke på det stora och ökande antalet kvinnor som går in i klimakteriet varje år och riskerar att drabbas av depression. Kvinnor med DPM söker behandling hos gynekologer, psykiatriker och allmänläkare, men det finns varken konsensus eller praktiska riktlinjer för att förebygga och behandla DPM.

Specifika mål: Utredarna utvärderar för närvarande det neurala belöningssystemet hos personer med perimenopausal egentlig depression (PM-MDD) och de utan depression ("kontroller") med hjälp av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) vid baslinjen och efter östrogenersättningsterapi (ERT) ). Award Foundation of Hope (FOH) kommer att tillåta oss att lägga till ett TSEC-behandlingstillstånd (Tissue Selective Estrogen Complex) i en separat grupp av PM-MDD. Utredarnas centrala hypotes är att det neurala belöningssystemet är hypoaktivt vid PM-MDD, och de antidepressiva effekterna av en tre veckor lång TSEC-intervention kommer att associeras med ökad aktivitet i det neurala belöningssystemet, bedömd med hjälp av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI). . Utredarna kommer att testa hypotesen genom att utföra följande syften: Mål 1: Bestäm i vilken utsträckning TSEC minskar anhedoni och andra depressiva symtom vid PM-MDD. Anhedoni och andra depressiva symtom kommer att bedömas vid baslinjen och efter administrering av TSEC. Utredarna kommer också att jämföra effekterna av TSEC och ERT i PM-MDD. Hypotes 1: Kvinnor PM-MDD kommer att rapportera en signifikant minskning av depressiva symtom efter administrering av TSEC, och graden av symtomförbättring kommer att vara associerad med förändringen i frontostriatal respons till belöning. Syfte 2: Kvantifiera effekten av TSEC på det neurala belöningssystemet i PM-MDD. Utredarna kommer att använda fMRI vid baslinjen och efter TSEC-behandling i PM-MDD för att undersöka frontostriatala belöningskretsar. Utredaren kommer också att jämföra effekterna av TSEC och ERT i PM-MDD. Hypotes 2: PM-MDD kommer att visa ökad aktivering av frontostriatalkretsen som svar på belöning efter TSEC-administrering (jämfört med baslinjen).