组织选择性雌激素复合物 (TSEC) 对围绝经期抑郁症和神经奖赏系统的影响" (Duavee)

尽管进行了数十年的临床研究，抑郁症每年继续影响 2090 万美国人，并且仍然是全球残疾的主要原因。 女性患抑郁症的可能性是男性的两倍，抑郁症状在荷尔蒙变化期间尤为常见。 在绝经前后的两年里，抑郁症的风险增加了 14 倍，这表明荷尔蒙的变化可能会导致这段时间的抑郁症。 过去的研究表明，尤其是雌激素在绝经期（“围绝经期”）过渡期间的抑郁症中起着重要作用，原因如下：1) 当雌激素水平骤降时抑郁症开始，2) 雌激素治疗减轻抑郁症状，以及3) 当接受过雌激素治疗的围绝经期妇女停止使用雌激素（在她们不知情的情况下）时，她们的抑郁症又会复发。 尽管有明确证据表明雌激素在围绝经期 (DPM) 期间的抑郁症中起作用，但研究人员并不知道雌激素如何影响大脑，这对于开发治疗 DPM 的有效药物以及确定哪些患者最有可能受益非常重要来自替代绝经期间丢失的雌激素的药物（雌激素替代疗法）。

研究人员获得了美国国立卫生研究院的资助，该研究所得到了希望基金会的初步支持，用于描述雌激素替代疗法对患有 DPM 的女性和没有抑郁症的女性（“对照”）大脑的影响。 受抑郁症影响最大的大脑通路是神经奖励回路，它由许多不同的大脑区域组成，这些区域协同作用以确定一个人对奖励的反应。 神经奖励回路中的活动取决于雌激素水平，抑郁症患者的活动会减少。 研究人员的 NIH 资助的研究将是第一个检查神经奖励回路如何受到 DPM 和雌激素替代疗法影响的研究。 虽然雌激素替代疗法可作为抗抑郁药，但许多女性选择不服用雌激素，而且由于存在长期负面健康影响（包括乳腺癌和子宫癌）的风险，许多医生也不鼓励使用雌激素。 一种新的 FDA 批准的化合物 Duavee 将雌激素与另一种药物 bazedoxifene 结合在一起，它可以预防乳腺癌和子宫癌，同时减少潮热。 因此，与雌激素替代疗法相比，Duavee 可能更容易为患有 DPM 的女性及其医生所接受。 然而，Duavee 对抑郁症和神经奖赏回路的影响从未经过测试，并且不能推断雌激素在存在巴多昔芬（部分阻断雌激素在某些组织中的作用）的情况下也会具有相同的抗抑郁作用。

拟议项目的目的是 1) 测试 Duavee 的抗抑郁作用，以及 2) 量化 Duavee 对神经奖励回路的影响。 研究人员预计 Duavee 将减轻抑郁症状并增加神经奖励回路的活动。 在这项研究中，研究人员将招募身体健康、未接受药物治疗的 DPM 女性，并给予 Duavee 3 周（之前的雌激素替代研究表明，持续时间足以治疗抑郁症）。 资格将通过最初的电话筛选进行评估，并通过妇科检查、实验室测试以及关于他们当前和过去的抑郁症状的采访来确认。 只有在更年期过渡期间（即，当她们开始跳过月经）开始患有抑郁症的女性才会被纳入。 在治疗前后，女性都将进行 fMRI 脑部扫描，以确定药物对神经奖赏回路的影响。 在为期 3 周的治疗期间，女性将到诊所抽血、补充药物并回答有关她们的情绪和更年期症状的问题。这项研究很重要，因为未经治疗的 DPM 会导致心脏死亡。 由于长期存在患癌症的风险，许多女性害怕使用雌激素替代疗法，但又因为害怕副作用和耻辱感而拒绝服用抗抑郁药。 由于 Duavee 解决了雌激素替代疗法的主要潜在问题，因此这项研究有望彻底改变 DPM 的治疗。 使用雌激素替代疗法治疗 DPM 是一个相对较新的研究领域，并且鉴于每年有大量且不断增加的女性进入围绝经期并有患抑郁症的潜在风险，这一研究领域非常重要。 患有 DPM 的女性向妇科医生、精神科医生和全科医生寻求治疗，但在预防和治疗 DPM 方面既没有共识也没有实用指南。

具体目标：研究人员目前正在使用功能磁共振成像 (fMRI) 在基线和雌激素替代疗法 (ERT) 后评估围绝经期重度抑郁症 (PM-MDD) 和无抑郁症（“对照”）受试者的神经奖赏系统). 希望基金会 (FOH) 奖将使我们能够在单独的 PM-MDD 组中添加组织选择性雌激素复合物 (TSEC) 治疗条件。 研究人员的中心假设是神经奖赏系统在 PM-MDD 中活性减退，而为期三周的 TSEC 干预的抗抑郁作用将与神经奖赏系统活动的增加有关，使用功能磁共振成像 (fMRI) 进行评估. 研究人员将通过执行以下目标来检验该假设：目标 1：确定 TSEC 在多大程度上减少 PM-MDD 患者的快感缺乏和其他抑郁症状。 将在基线和 TSEC 给药后评估快感缺乏和其他抑郁症状。 研究人员还将比较 TSEC 和 ERT 在 PM-MDD 中的作用。 假设 1：女性 PM-MDD 将报告服用 TSEC 后抑郁症状显着减轻，症状改善程度将与额纹状体对奖赏反应的变化相关。 目标 2：量化 TSEC 对 PM-MDD 神经奖励系统的影响。 研究人员将在基线时使用 fMRI，并在 PM-MDD 中使用 TSEC 治疗后探测额纹状体奖赏回路。 研究者还将比较 TSEC 和 ERT 在 PM-MDD 中的作用。 假设 2：PM-MDD 将显示额纹状体回路的激活增加以响应 TSEC 管理后的奖励（与基线相比）。