Studie k určení bezpečnosti a účinnosti ribociklibu v kombinaci s hormonální terapií a hypofrakcionovanou radioterapií u rakoviny prsu, s pozitivními hormonálními receptory a negativním stavem HER2, u nově diagnostikovaných, okamžitě neoperovatelných starších pacientů (CALHYS) (CALHYS)

Kritéria pro fázi registrace Kritéria zařazení

1. Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas;
2. Ženy ve věku ≥ 70 let v době podpisu informovaného souhlasu;
3. Mít stav výkonu 0 až 2 na stupnici výkonu ECOG;
4. Nově diagnostikovaný nemetastatický jednostranný karcinom prsu;
5. Histologická diagnostika invazivního karcinomu prsu, pozitivní hormonální receptory, HER2 status Negativní definovaný jako negativní in situ hybridizační test nebo IHC stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+, je vyžadován negativní in situ hybridizační test (FISH, CISH nebo SISH) na základě místního laboratorního testování a na základě naposledy analyzovaného vzorku tkáně;
6. Nelze okamžitě operovat (stádium onemocnění, komorbidity nebo odmítnutí operace) s nádorem na místě;
7. Měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 (léze na dříve ozářeném místě může být započítána jako cílová léze pouze v případě, že od ozáření existuje jasná známka progrese).

8. Prokázat adekvátní funkce orgánů:

   1. Hemoglobin > 9 g/dl;
   2. Absolutní počet neutrofilů > 1,5 G/l;
   3. Krevní destičky > 100 G/L;
   4. INR ≤ 1,5 (pokud pacient nedostává antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití tohoto antikoagulantu během 7 dnů před první dávkou studovaného léku);
   5. Celkový sérový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
   6. AST a ALT < 2,5 x ULN;
   7. Alkalická fosfatáza < 2,5 x ULN
   8. Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min pomocí vzorce MDRD;

   9. Před registrací musí mít pacient následující laboratorní hodnoty v normálních mezích nebo korigované na normální limity pomocí doplňků (místní laboratorní hodnota by měla být zdokumentována v normálních mezích po korekci):

      • Draslík
      • Hořčík
      • Celkový vápník (upravený na sérový albumin);

9. Standardní hodnoty 12svodového EKG definované jako průměr trojitých EKG

   • Interval QTcF při screeningu < 450 ms (interval QT pomocí Fridericiovy korekce)
   • Průměrná klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min (zjištěno z EKG)
10. Indikace léčby hormonální terapií a hypofrakcionovanou radioterapií;
11. Pacienti, kteří vzali na vědomí informační list a podepsali informovaný souhlas;
12. Pacienti hrazení zdravotním pojištěním.
13. Musí být schopen spolknout ribociclib;
14. Subjekty musí být schopny komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky postupů studie;
15. Musí být ochoten zůstat na klinickém místě, jak to vyžaduje protokol.

Kritéria vyloučení

1. Pacient způsobilý k resekční operaci a souhlasil s pokračováním v operaci;
2. Pacient způsobilý k neoadjuvantní chemoterapii;
3. Pacientka se vzdálenými metastázami rakoviny prsu mimo regionální lymfatické uzliny (stadium IV podle AJCC 8. vydání);
4. Současná bilaterální rakovina prsu;
5. Předchozí léčba, během 2 let před zařazením, chemoterapií, hormonální terapií, hrudní chirurgií nebo radioterapií zhoubného nádoru;
6. Nádor na dříve ozářeném území;
7. Pacient dostal jakýkoli inhibitor CDK4/6;
8. Pacient se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku přípravku Ribociclib a/nebo hormonální terapie (např. vzácné dědičné problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy, malabsorpcí glukózy a galaktózy a alergií na sóju);
9. Známá další malignita. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií;
10. Kontraindikace pro hormonální terapii , Ribociclib nebo radioterapii;
11. Těžká demence;
12. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků.

13. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil soulad s protokolem: (např. neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)

    • Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:
    • Anamnéza dokumentovaného infarktu myokardu (IM), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
    • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalcémie, hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
    • Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známé tím, že způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie s lékem)
    • Neschopnost určit interval QTcF
    • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
    • Systolický krevní tlak (SBP) >160 nebo

14. Pacient v současné době dostává některou z následujících látek během 7 dnů před randomizací:

    1. Souběžně užívané léky, bylinné doplňky a/nebo ovoce (např. grapefruit, pomelos, starfruit, sevillské pomeranče) a jejich šťávy, které jsou známé jako silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5;
    2. Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5;

15. Zranitelné osoby definované v článku L1121-5 - 8:

    1. Těhotné ženy, ženy při porodu nebo kojící matky, osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím, osoby hospitalizované bez jejich souhlasu na základě článků L. 3212-1 a L. 3213-1, na které se nevztahuje ustanovení článku L. 1121-8
    2. Osoby přijaté do sociálního nebo zdravotnického zařízení z jiných než výzkumných důvodů;
    3. Dospělí, na které se vztahuje příkaz k právní ochraně nebo kteří nemohou dát svůj souhlas.
16. Současné zařazení do další klinické studie s použitím hodnocené protinádorové léčby během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

Kritéria pro souběžnou fázi Ribociclib a radioterapie Kritéria pro zařazení

1. Pacient registrovaný ve fázi studie-screeningu;
2. Pacient dostával během fáze registrace 3 cykly Ribociclibu v dávce 600 mg bez snížení dávky;
3. Mít stav výkonu 0 až 2 na stupnici výkonu ECOG;
4. Nelze okamžitě operovat (stádium onemocnění, komorbidity nebo odmítnutí operace) s nádorem na místě;
5. Měřitelná nemoc založená na RECIST 1.1;

6. Prokázat adekvátní funkce orgánů:

   1. Hemoglobin > 9 g/dl;
   2. Absolutní počet neutrofilů > 1,5 G/l;
   3. Krevní destičky > 100 G/L;
   4. INR ≤ 1,5 (pokud pacient nedostává antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití tohoto antikoagulantu během 7 dnů před první dávkou studovaného léku);
   5. Celkový sérový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN; u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem;
   6. AST a ALT
   7. Alkalická fosfatáza < 2,5 x ULN
   8. Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min pomocí vzorce MDRD;

   9. Před zařazením musí mít pacient následující laboratorní hodnoty v normálních mezích nebo korigované na normální limity pomocí doplňků (místní laboratorní hodnota by měla být zdokumentována v normálních mezích po korekci):

      • Draslík
      • Hořčík
      • Celkový vápník (upravený na sérový albumin);

7. Standardní hodnoty 12svodového EKG definované jako průměr trojitých EKG

   • Interval QTcF při screeningu < 450 ms (interval QT pomocí Fridericiovy korekce)
   • Průměrná klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min (stanoveno z EKG) Indikace léčby hormonální terapií a hypofrakcionovanou radioterapií;
8. Pacienti, kteří vzali na vědomí informační list a podepsali informovaný souhlas;
9. Pacienti hrazení zdravotním pojištěním.
10. Musí být schopen spolknout ribociclib;
11. Subjekty musí být schopny komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky postupů studie;
12. Musí být ochoten zůstat na klinickém místě, jak to vyžaduje protokol.

Kritéria vyloučení

1. Pacient způsobilý k resekční operaci po 3 cyklech Ribociklibu;
2. Pacient způsobilý k neoadjuvantní chemoterapii;
3. Současná bilaterální rakovina prsu;
4. Známá další malignita. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií;
5. Kontraindikace pro hormonální terapii, Ribobociblib nebo radioterapii;

6. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil soulad s protokolem: (např. neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)

   • Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:
   • Anamnéza dokumentovaného infarktu myokardu (IM), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před vstupem do studie
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
   • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalcémie, hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
   • Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známé tím, že způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie s lékem)
   • Neschopnost určit interval QTcF
   • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
   • Systolický krevní tlak (SBP) >160 nebo
7. Těžká demence;
8. Pacienti nemohou vyjádřit svůj souhlas;

9. Zranitelné osoby definované v článku L1121-5 - 8:

   1. Těhotné ženy, ženy při porodu nebo kojící matky, osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím, osoby hospitalizované bez jejich souhlasu na základě článků L. 3212-1 a L. 3213-1, na které se nevztahuje ustanovení článku L. 1121-8;
   2. Osoby přijaté do sociálního nebo zdravotnického zařízení z jiných než výzkumných důvodů;
   3. Dospělí, na které se vztahuje příkaz k právní ochraně nebo kteří nemohou dát svůj souhlas.
10. Souběžné zařazení do jiné klinické studie s použitím zkoumané protinádorové léčby.