WIRE - Nová léčba rakoviny ledvinových buněk (WIRE)

Kritéria pro zařazení:

Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Ve věku ≥18 let a více. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Nechte biopsií prokázat RCC s jasnými buňkami. Mít chirurgicky resekabilní nádor podle zjištění ošetřujícího urologa Mít jakýkoli T nebo N status, M0. Mít jakýkoli stav T nebo N, M1 (ale pokud M1, musí být subjekt v době zařazení považován za vhodného pro cytoredukční nefrektomii).

Žádná předchozí expozice inhibitorům PARP (včetně olaparibu), inhibitorům tyrosinkinázy (včetně, ale bez omezení, cediranibu, sunitinibu, pazopanibu, axitinibu nebo cabozantinibu), imunoterapii nebo inhibitorům imunitního kontrolního bodu (včetně, ale bez omezení na jiné anti-CTLA -4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátky), ani předchozí léčba savčím cílovým inhibitorem rapamycinu (mTOR) (včetně, ale bez omezení na everolimus, temsirolimus nebo sirolimus). Je povolena předchozí cytokinová terapie (např. IL-2, IFN-α) nebo léčba cytotoxickými látkami.

Alespoň 1 měřitelná léze podle RECIST verze 1.1 při screeningu, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT nebo MRI a je vhodná pro opakované hodnocení. Dříve ozářenou lézi nelze považovat za cílovou lézi. Radiografické posouzení onemocnění lze provést až 28 dní před první dávkou zkušební léčby. Je přijatelné, aby bylo naplánováno odstranění měřitelné léze při operaci.

Mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (měřeno do 28 dnů od první dávky zkušebního léku):

Hemoglobin ≥ 100 g/l Počet krevních destiček ≥ 135 x 109/l Počet neutrofilů ≥ 1,8 x 109/L Nátěr z periferní krve bez rysů myelodysplastického syndromu nebo akutní myeloidní leukémie.

Sérový kreatinin ≤ 1,5x vyšší než ústavní ULN současně s clearance kreatininu ≥51 ml/min (vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí)

Přiměřená funkce jater:

Alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤5násobek ústavní ULN, A celkový bilirubin ≤1,5násobek ústavní ULN, pokud není přítomna Gilbertova syndrom (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), A

Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii) Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací > 1 rok před chemoterapií navozenou menopauzou s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzen před léčbou v den 1.

Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

Pacienti s metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné.

Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.

Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze. Tělesná hmotnost < 30 kg Kontraindikace pro cediranib, olaparib, durvalumab nebo chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.

Do studie by neměli vstupovat zejména pacienti s dědičnou intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.

Hypersenzitivita na aktivní nebo neaktivní pomocné látky cediranibu, olaparibu nebo durvalumabu v anamnéze.

Jiná invazivní malignita během posledních 2 let. Pacienti s předchozí anamnézou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčení s očekávaným léčebným záměrem jsou vhodní podle uvážení klinického týmu, například:

Karcinom in situ děložního čípku. Bazální nebo spinocelulární rakovina kůže. Lokalizovaný karcinom prostaty s nízkým až středním rizikem léčený s kurativním záměrem a bez recidivy prostatického specifického antigenu (PSA); nebo rakovina prostaty (stadium T1/T2a, Gleason ≤ 6 a PSA < 10 ng/ml) podstupující aktivní dohled a léčbu bez předchozí léčby.

Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku (s výjimkou umístění cévního vstupu).

Pacienti se musí zotavit z vedlejších účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Menší chirurgický zákrok (bez diagnostické biopsie) během 2 týdnů před první dávkou zkušební léčby.

Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

Souběžné zařazení do jiného klinického hodnocení, pokud se nejedná o observační (neintervenční) nebo translační klinickou studii nebo během období sledování intervenční klinické studie.

Příjem poslední dávky protinádorové terapie nebo radioterapie chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 28 dní před první dávkou hodnoceného léku (Pokud nenastala dostatečná doba vymývání vzhledem k rozvrhu nebo PK vlastnostem látky bude vyžadována delší doba vymývání, jak se dohodlo AstraZeneca/MedImmune a výzkumníci).

Gastrointestinální abnormality včetně:

refrakterní nevolnost a zvracení, neschopnost užívat perorální léky; požadavek na nitrožilní výživu; předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně celkové resekce žaludku; léčba aktivního peptického vředu v posledních 6 měsících; aktivní gastrointestinální krvácení, nesouvisející s rakovinou, o čemž svědčí hemateméza, hematochezie nebo meléna v posledních 120 dnech bez důkazu ústupu doloženého endoskopií nebo kolonoskopií; malabsorpční syndromy. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léčby léky, které jsou známými silnými inhibitory CYP3A4 nebo induktory nebo substráty pro CYP1A2 (viz bod 10.8, souběžná léčba).

Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz Přílohy 4, 5 a 6, souběžná léčba) nebo s faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé smrti do 40 let věku), Torsades de pointes v anamnéze.

Špatně kontrolovaná hypertenze (trvale zvýšená > 150/100 mmHg, buď systolická nebo diastolická nebo obojí, navzdory antihypertenzní léčbě) EKG s průměrným klidovým QTc ≥ 470 ms (Fridericia; podle místního čtení) ve dvou nebo více časových bodech během 24 hodin období nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.

Požadavek antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno.

Cokoli z následujícího během 12 měsíců před vstupem do studia:

infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, periferní arteriální embolie.

Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (kromě vitiliga), například:

Střevní: zánětlivé onemocnění střev (kolitida (včetně ulcerózní kolitidy), Crohnova choroba), divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), celiakie (kromě pacientů s celiakií kontrolovanou pouze dietou), onemocnění dráždivého střeva Cévní: jakýkoli typ vaskulitické poruchy , např. Wegenerův syndrom, granulomatóza s polyangiitidou.

Endokrinní: jakákoli endokrinní změna související s autoimunitním procesem, např. Hashimotův syndrom, Graveova choroba. POZNÁMKA: Mohou být zahrnuti pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituční léčbě.

Respirační: Aktivní pneumonitida (jakéhokoli původu: zánětlivá nebo infekční), syndrom sarkoidózy.

Dermatologické: Psoriáza, lupus/SLE (pokud stav kůže nikdy nevyžadoval systémovou léčbu).

Jiné: revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida. Transplantace orgánu v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresivních léků, nebo jakýkoli zdravotní stav, při kterém byla podávána imunosupresiva, včetně, ale bez omezení na: Systémové kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin.

Blokátory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) Pacienti s autoimunitními stavy bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po projednání se studijním lékařem.

Současné nebo předchozí užívání imunosupresiv během 28 dnů od prvního dne studovaného léku, s výjimkou intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisolonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu). Jsou povoleny následující výjimky:

Intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).

Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisolonu (nebo ekvivalentu).

Steroidy pro premedikaci hypersenzitivních reakcí (např. jako CT premedikace) .

Imunokompromitovaní pacienti (např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo mají v anamnéze aktivní primární imunodeficienci).

Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve.

Příjem živé, atenuované vakcíny během posledních 30 dnů. Poznámka: Zařazení pacienti by neměli dostávat živou vakcínu během podávání zkoumané látky ani do 30 dnů od poslední dávky zkoušené látky.

Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinická anamnéza, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní HIV1/2 protilátky).

Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako: přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B -anti-HBc- a nepřítomnost povrchového antigenu hepatitidy B -HbsAg-) jsou způsobilé.

Podle posouzení zkoušejícího každý pacient považoval za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné nekontrolované lékařské nebo psychiatrické poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo probíhající či aktivní infekce.

Přetrvávající toxicity (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie a vitiliga.

Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.

Pouze pro ramena obsahující durvalumab: Pacient s ireverzibilní toxicitou, u níž nelze důvodně očekávat exacerbaci léčbou durvalumabem, může být zařazen pouze po konzultaci se zkoušejícím.

Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo kojící. Ženy ve fertilním věku a mužští účastníci, kteří nejsou ochotni používat adekvátní antikoncepci ze screeningu a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Pacienti s kontraindikací k MRI včetně; kontraindikované kovové implantáty, kontraindikované koronární stenty a kardiostimulátory. Neschopnost ležet naplocho nebo nehybně v MRI skeneru z jakéhokoli důvodu (např. klaustrofobie) Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie.