WIRE – Neuartige Behandlungen bei Nierenzellkrebs (WIRE)

Einschlusskriterien:

Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ab ≥18 Jahren. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 3 Monate. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1. Durch Biopsie wurde klarzelliges RCC nachgewiesen. Sie haben einen chirurgisch resektablen Tumor, wie vom behandelnden Urologen festgestellt. Sie haben einen T- oder N-Status, M0. Haben Sie einen T- oder N-Status, M1 (aber wenn M1, muss der Proband zum Zeitpunkt der Einschreibung als für eine zytoreduktive Nephrektomie geeignet erachtet werden).

Keine vorherige Exposition gegenüber PARP-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Olaparib), Tyrosinkinase-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cediranib, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib oder Cabozantinib), Immuntherapie oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA). -4, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper) noch eine vorherige Behandlung mit einem Säugetier-Target-of-Rapamycin-Inhibitor (mTOR) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Everolimus, Temsirolimus oder Sirolimus). Eine vorherige Zytokintherapie (z. B. IL-2, IFN-α) oder eine Behandlung mit Zytostatika ist zulässig.

Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1 beim Screening, die zu Studienbeginn durch CT oder MRT genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann nicht als Zielläsion betrachtet werden. Eine radiologische Beurteilung der Erkrankung kann bis zu 28 Tage vor der ersten Dosis der Probebehandlung durchgeführt werden. Es ist akzeptabel, dass die messbare Läsion zur Entfernung bei der Operation geplant wird.

Sie müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert (gemessen innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation):

Hämoglobin ≥ 100 g/L Thrombozytenzahl ≥ 135 x 109/L Neutrophilenzahl ≥ 1,8 x 109/L Peripherer Blutausstrich ohne Merkmale eines myelodysplastischen Syndroms oder einer akuten myeloischen Leukämie.

Serumkreatinin ≤1,5x der institutionellen ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min (berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung)

Ausreichende Leberfunktion:

Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor. In diesem Fall muss sie ≤5x der institutionellen ULN betragen UND Gesamtbilirubin ≤1,5x der institutionellen ULN, es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom vor Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist) UND

Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Patientinnen vor der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder wurden einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen. Frauen ≥ 50 Jahre würden als postmenopausal gelten, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahlenbedingte Menopause hatten und die letzte Menstruation mehr als ein Jahr dauerte vor, hatten eine durch Chemotherapie verursachte Menopause mit der letzten Menstruation vor >1 Jahr oder unterzogen sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest durchgeführt und vor der Behandlung am ersten Tag bestätigt werden.

Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich.

Patienten mit Rückenmarkskompression, sofern nicht davon ausgegangen wird, dass sie hierfür eine endgültige Behandlung erhalten haben und der Nachweis einer klinisch stabilen Erkrankung für 28 Tage vorliegt.

Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose. Körpergewicht <30 kg Kontraindikation für Cediranib, Olaparib, Durvalumab oder chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.

Insbesondere Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten nicht an der Studie teilnehmen.

Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Cediranib, Olaparib oder Durvalumab in der Vorgeschichte.

Andere invasive bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre. Patienten mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, bei denen das Risiko einer Metastasierung oder des Todes vernachlässigbar ist und die mit erwarteter Heilabsicht behandelt werden, sind nach Ermessen des klinischen Teams förderfähig, zum Beispiel:

Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Lokalisierter Prostatakrebs mit niedrigem bis mittlerem Risiko, behandelt mit kurativer Absicht und ohne Rückfall des prostataspezifischen Antigens (PSA); oder Prostatakrebs (Stadium T1/T2a, Gleason ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml), der sich einer aktiven Überwachung und einer naiven Behandlung unterzieht.

Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (ausgenommen Platzierung des Gefäßzugangs).

Die Patienten müssen sich von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben. Kleinere Operation (ohne diagnostische Biopsie) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung.

Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) oder translationale klinische Studie, oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen klinischen Studie.

Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie oder Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) ≤28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (wenn keine ausreichende Auswaschzeit eingetreten ist Aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von AstraZeneca/MedImmune und den Prüfärzten vereinbart.

Magen-Darm-Anomalien, einschließlich:

resistente Übelkeit und Erbrechen, Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung; frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich vollständiger Magenresektion; Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten; aktive Magen-Darm-Blutungen, die nicht mit Krebs in Zusammenhang stehen und in den letzten 120 Tagen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna nachgewiesen wurden, ohne dass durch Endoskopie oder Koloskopie Hinweise auf eine Besserung vorliegen; Malabsorptionssyndrome. Derzeitiger Gebrauch oder erwarteter Behandlungsbedarf mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen wirksame CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren oder Substrate für CYP1A2 sind (siehe Abschnitt 10.8, Begleittherapie).

Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Anhänge 4, 5 und 6, Begleittherapie) oder mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen (wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Familienanamnese). (Long-QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren), Vorgeschichte von Torsades de pointes.

Schlecht kontrollierte Hypertonie (anhaltend erhöht > 150/100 mmHg, entweder systolisch oder diastolisch oder beides, trotz blutdrucksenkender Medikamente) EKG mit mittlerem Ruhe-QTc von ≥470 ms (Fridericia; gemäß lokaler Ablesung) an zwei oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden Periode oder Familienanamnese eines langen QT-Syndroms.

Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Der therapeutische Einsatz von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.

Eines der folgenden Dinge innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn:

Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke, periphere arterielle Embolie.

Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (außer Vitiligo), zum Beispiel:

Darm: Entzündliche Darmerkrankung (Kolitis (einschließlich Colitis ulcerosa), Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), Zöliakie (außer bei Patienten, deren Zöliakie allein durch die Ernährung kontrolliert wird), Reizdarmerkrankung. Gefäßerkrankungen: jede Art von vaskulitischer Erkrankung , z.B. Wegener-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis.

Endokrin: jede endokrine Veränderung im Zusammenhang mit einem Autoimmunprozess, z. Hashimoto-Syndrom, Morbus Basedow. HINWEIS: Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter einer Hormonersatzbehandlung stabil sind, können eingeschlossen werden.

Atemwege: Aktive Pneumonitis (jeglichen Ursprungs: entzündlich oder infektiös), Sarkoidose-Syndrom.

Dermatologisch: Psoriasis, Lupus/SLE (es sei denn, die Hauterkrankung erforderte nie eine systemische Therapie).

Andere: Rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die den Einsatz von immunsuppressiven Medikamenten erfordert, oder eine Erkrankung, bei der immunsuppressive Mittel verabreicht wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Systemische Kortikosteroide, Methotrexat, Azathioprin.

Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNF-α)-Blocker. Patienten mit Autoimmunerkrankungen ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.

Aktuelle oder frühere Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten Tag der Studienmedikation, mit Ausnahme von intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednisolon (oder ein gleichwertiges Kortikosteroid) nicht überschreiten dürfen. Folgende Ausnahmen sind zulässig:

Intranasale, inhalative, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).

Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednisolon (oder Äquivalent) nicht überschreiten dürfen.

Steroide zur Prämedikation von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. als CT-Prämedikation).

Immungeschwächte Patienten (z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden oder bei denen in der Vergangenheit eine aktive primäre Immundefizienz aufgetreten ist).

Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation.

Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb der letzten 30 Tage. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der Behandlung mit dem Prüfpräparat und auch nicht innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats keinen Lebendimpfstoff erhalten.

Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positives HIV1/2). Antikörper).

Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als: Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers (Anti-HBc) und Fehlen eines Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HbsAg-).

Nach Einschätzung des Prüfarztes stellte jeder Patient aufgrund einer schwerwiegenden unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer laufenden oder aktiven Infektion ein geringes medizinisches Risiko dar.

Anhaltende Toxizitäten (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie und Vitiligo.

Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.

Nur für Durvalumab-haltige Arme: Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmern, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Prüfer eingeschlossen werden.

Frauen, die schwanger sind, stillen oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, die ab dem Screening und 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht bereit sind, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Patienten mit Kontraindikationen für die MRT, einschließlich; kontraindizierte metallische Implantate, kontraindizierte Koronarstents und Herzschrittmacher. Unfähigkeit, aus irgendeinem Grund flach oder still in einem MRT-Scanner zu liegen (z. B. Klaustrophobie) Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte.