WIRE - Nowe metody leczenia raka nerki (WIRE)

Kryteria przyjęcia:

Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

Wiek ≥18 lat i więcej. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. Potwierdzono biopsją jasnokomórkowego RCC. Mieć guza nadającego się do chirurgicznej resekcji, zgodnie z ustaleniami urologa prowadzącego. Mieć dowolny status T lub N, M0. Mieć dowolny status T lub N, M1 (ale jeśli M1, pacjent musi zostać uznany za nadającego się do nefrektomii cytoredukcyjnej w momencie rejestracji).

Brak wcześniejszej ekspozycji na inhibitory PARP (w tym między innymi olaparyb), inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi cedyranib, sunitynib, pazopanib, aksytynib lub kabozantynib), immunoterapię lub inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (w tym między innymi inne anty-CTLA -4, przeciwciała anty-PD-1 lub anty-PD-L1), ani wcześniejszego leczenia ssaczym docelowym inhibitorem rapamycyny (mTOR) (w tym, ale nie wyłącznie, ewerolimusem, temsyrolimusem lub syrolimusem). Dozwolona jest wcześniejsza terapia cytokinami (np. IL-2, IFN-α) lub lekami cytotoksycznymi.

Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z RECIST wersja 1.1 podczas badania przesiewowego, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i która nadaje się do ponownej oceny. Zmiany napromienianej wcześniej nie można uznać za zmianę docelową. Radiograficzną ocenę choroby można przeprowadzić do 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Dopuszczalne jest zaplanowanie usunięcia mierzalnej zmiany podczas operacji.

Mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej (pomiar w ciągu 28 dni od pierwszej dawki leku próbnego):

Hemoglobina ≥ 100 g/l Liczba płytek krwi ≥ 135 x 109/l Liczba neutrofili ≥ 1,8 x 109/l Rozmaz krwi obwodowej bez cech zespołu mielodysplastycznego lub ostrej białaczki szpikowej.

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5x górnej granicy normy obowiązującej w placówce przy jednoczesnym klirensie kreatyniny ≥51 ml/min (obliczono za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)

Odpowiednia czynność wątroby:

Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5x górna granica normy (GGN) w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5x GGN ORAZ bilirubina całkowita ≤1,5x GGN, chyba że występuje zespół Gilberta zespół (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), ORAZ

Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) Kobiety w wieku ≥50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, przeszły menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, przeszła menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką >1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy musi zostać wykonany w ciągu 28 dni od leczenia badanym lekiem i potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1.

Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci z przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany.

Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.

Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych. Masa ciała <30kg Przeciwwskazanie do stosowania cediranibu, olaparybu, durwalumabu lub chimerycznych lub humanizowanych przeciwciał lub białek fuzyjnych.

W szczególności pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni brać udziału w badaniu.

Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze cedyranibu, olaparybu lub durwalumabu.

Inny inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat. Pacjenci z historią nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu i leczeni z oczekiwanym zamiarem wyleczenia kwalifikują się według uznania zespołu klinicznego, na przykład:

Rak in situ szyjki macicy. Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry. Zlokalizowany rak gruczołu krokowego niskiego do średniego ryzyka leczony z zamiarem wyleczenia i bez nawrotu antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA); lub raka gruczołu krokowego (stadium T1/T2a, Gleason ≤ 6 i PSA < 10 ng/ml) poddawanych aktywnej obserwacji i wcześniej nieleczonych.

Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (z wyłączeniem umieszczenia dostępu naczyniowego).

Pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji. Drobny zabieg chirurgiczny (bez biopsji diagnostycznej) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego.

Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub translacyjne badanie kliniczne, lub w okresie obserwacji interwencyjnego badania klinicznego.

Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii chemioterapii, immunoterapii, terapii hormonalnej, terapii celowanej, terapii biologicznej, embolizacji guza, przeciwciał monoklonalnych) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku (jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania ze względu na harmonogram lub właściwości PK środka wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca/MedImmune i badaczy).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

oporne nudności i wymioty, niezdolność do przyjmowania leków doustnych; konieczność żywienia dożylnego; wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym całkowita resekcja żołądka; leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy; czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, niezwiązane z rakiem, potwierdzone krwawymi wymiotami, krwawymi stolcami lub smołowatymi stolami w ciągu ostatnich 120 dni bez dowodów na ustąpienie udokumentowanych endoskopią lub kolonoskopią; zespoły złego wchłaniania. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia lekami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 lub induktorami lub substratami CYP1A2 (patrz punkt 10.8, Leczenie skojarzone).

Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz Załącznik 4, 5 i 6, leczenie skojarzone) lub z czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii (takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia), Torsades de pointes w wywiadzie.

Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (utrzymujące się podwyższone > 150/100 mmHg, zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe, lub jedno i drugie pomimo leków przeciwnadciśnieniowych) EKG ze średnim spoczynkowym odstępem QTc ≥470 ms (Fridericia; zgodnie z lokalnym odczytem) w dwóch lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin okres lub rodzinna historia zespołu długiego QT.

Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego doustnymi antagonistami witaminy K. Dozwolone jest terapeutyczne zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej.

Którekolwiek z poniższych w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem studiów:

zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny, zator tętnicy obwodowej.

Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (z wyjątkiem bielactwa), na przykład:

Jelita: nieswoiste zapalenie jelit (zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego), choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłka (z wyjątkiem uchyłkowatości), celiakia (z wyjątkiem pacjentów z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą), choroba jelita drażliwego. , np. Zespół Wegenera, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń.

Endokrynologiczne: wszelkie zmiany endokrynologiczne związane z procesem autoimmunologicznym, np. Zespół Hashimoto, choroba Gravesa-Basedowa. UWAGA: pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej mogą zostać włączeni.

Układ oddechowy: czynne zapalenie płuc (dowolnego pochodzenia: zapalne lub zakaźne), zespół sarkoidozy.

Dermatologiczne: Łuszczyca, Toczeń/TRU (chyba, że ​​stan skóry nigdy nie wymagał leczenia ogólnoustrojowego).

Inne: reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka. Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych lub jakikolwiek stan chorobowy, w którym zastosowano środki immunosupresyjne, w tym między innymi: Kortykosteroidy ogólnoustrojowe, metotreksat, azatiopryna.

Blokery czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale wyłącznie po omówieniu z lekarzem prowadzącym badanie.

Obecne lub wcześniejsze stosowanie środków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od pierwszego dnia stosowania badanego leku, z wyjątkiem donosowych lub wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizolonu (lub równoważnego kortykosteroidu). Dozwolone są następujące wyjątki:

Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. iniekcja dostawowa).

Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizolonu (lub odpowiednika).

Steroidy stosowane w premedykacji reakcji nadwrażliwości (np. jako premedykacja w tomografii komputerowej).

Pacjenci z obniżoną odpornością (np. pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub z aktywnym pierwotnym niedoborem odporności w wywiadzie).

Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej.

Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu ostatnich 30 dni. Uwaga: zakwalifikowani pacjenci nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego czynnika ani w ciągu 30 dni od ostatniej dawki badanego czynnika.

Czynna infekcja, w tym gruźlica (wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatni HIV1/2 przeciwciała).

Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako: obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B -anty-HBc- i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B -HbsAg-) kwalifikują się.

Zgodnie z oceną badacza, każdy pacjent został uznany za obarczonego niskim ryzykiem medycznym z powodu poważnego niekontrolowanego zaburzenia medycznego lub psychicznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub trwającej lub aktywnej infekcji.

Utrzymująca się toksyczność (≥stopień 2 wg kryteriów CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia i bielactwa.

Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

Tylko dla grup zawierających durwalumab: Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z badaczem.

Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji od badania przesiewowego i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Pacjenci z przeciwwskazaniami do MRI, w tym; przeciwwskazane metalowe implanty, przeciwwskazane stenty wieńcowe i rozruszniki serca. Niemożność leżenia płasko lub nieruchomo w skanerze MRI z jakiegokolwiek powodu (np. klaustrofobia) Decyzja Badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu.