WIRE - Nieuwe behandelingen bij niercelkanker (WIRE)

Inclusiecriteria:

In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

Leeftijd ≥18 jaar en ouder. Voorspelde levensverwachting ≥ 3 maanden. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 of 1. Heb biopsie bewezen clear cell RCC. Een chirurgisch reseceerbare tumor hebben, zoals bepaald door de behandelend uroloog. Een T- of N-status hebben, M0. Een T- of N-status hebben, M1 (maar als M1, moet de proefpersoon geschikt worden geacht voor cytoreductieve nefrectomie op het moment van inschrijving).

Geen eerdere blootstelling aan PARP-remmers (inclusief maar niet beperkt tot olaparib), tyrosinekinaseremmers (inclusief maar niet beperkt tot cediranib, sunitinib, pazopanib, axitinib of cabozantinib), immunotherapie of immuuncheckpointremmers (inclusief maar niet beperkt tot andere anti-CTLA -4, anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichamen), noch eerdere behandeling met een zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmer (inclusief, maar niet beperkt tot, everolimus, temsirolimus of sirolimus). Voorafgaande cytokinetherapie (bijv. IL-2, IFN-α) of behandeling met cytotoxica is toegestaan.

Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST versie 1.1 bij screening die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT of MRI en geschikt is voor herhaalde beoordeling. Een eerder bestraalde laesie kan niet worden beschouwd als een doellaesie. Radiografische beoordeling van de ziekte kan worden uitgevoerd tot 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het is acceptabel dat de meetbare laesie wordt gepland voor verwijdering bij een operatie.

Een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd (gemeten binnen 28 dagen na de eerste dosis proefmedicatie):

Hemoglobine ≥ 100 g/l Aantal bloedplaatjes ≥ 135 x 109/l Aantal neutrofielen ≥ 1,8 x 109/l Perifeer bloeduitstrijkje zonder kenmerken van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie.

Serumcreatinine ≤1,5x de institutionele ULN gelijktijdig met creatinineklaring ≥51 ml/min (berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault)

Adequate leverfunctie:

Alanine Aminotransferase (ALT) ≤2,5x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x de institutionele ULN moet zijn, EN Totaal bilirubine ≤1,5x de institutionele ULN tenzij in aanwezigheid van de ziekte van Gilbert syndroom (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), EN

Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, door straling veroorzaakte menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, door chemotherapie geïnduceerde menopauze heeft gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 28 dagen na de studiebehandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en op dag 1 voorafgaand aan de behandeling worden bevestigd.

Patiënt is bereid en in staat om zich gedurende de proefperiode aan het protocol te houden.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig.

Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.

Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose. Lichaamsgewicht <30 kg Contra-indicatie voor cediranib, olaparib, durvalumab of chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.

Met name patiënten met erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen niet aan het onderzoek deel te nemen.

Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van cediranib, olaparib of durvalumab.

Andere invasieve maligniteiten in de afgelopen 2 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met de verwachte curatieve intentie komen in aanmerking naar goeddunken van het klinische team, bijvoorbeeld:

Carcinoom in situ van de baarmoederhals. Basale of plaveiselcelkanker. Gelokaliseerde prostaatkanker met een laag tot gemiddeld risico, behandeld met curatieve intentie en afwezigheid van prostaatspecifiek antigeen (PSA)-terugval; of prostaatkanker (stadium T1/T2a, Gleason ≤ 6 en PSA < 10 ng/ml) onder actief toezicht en behandelingsnaïef.

Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (exclusief plaatsing van vasculaire toegang).

Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen van een grote operatie. Kleine operatie (exclusief de diagnostische biopsie) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) of translationele klinische studie is, of tijdens de follow-upperiode van een interventionele klinische studie.

Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie of radiotherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de farmacokinetische eigenschappen van een middel is een langere uitwasperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de onderzoekers).

Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder:

ongevoelige misselijkheid en braken, onvermogen om orale medicatie in te nemen; vereiste voor intraveneuze voeding; eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie; behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden; actieve gastro-intestinale bloeding, niet gerelateerd aan kanker, zoals blijkt uit hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 120 dagen zonder bewijs van resolutie gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie; malabsorptiesyndromen. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers of inductoren of substraten van CYP1A2 zijn (zie rubriek 10.8, Gelijktijdige therapie).

Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie bijlagen 4, 5 en 6, gelijktijdige therapie) of met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar), voorgeschiedenis van torsades de pointes.

Slecht gecontroleerde hypertensie (aanhoudend verhoogd > 150/100 mmHg, systolisch of diastolisch of beide, ondanks antihypertensiva) ECG met gemiddeld QTc in rust van ≥ 470 ms (Fridericia; volgens lokale lezing) op twee of meer tijdstippen binnen 24 uur periode of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.

Vereiste van antistollingstherapie met orale vitamine K-antagonisten. Therapeutisch gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan.

Een van de volgende zaken binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie:

myocardinfarct, ongecontroleerde angina, coronaire/perifere arteriële bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, perifere arteriële embolie.

Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (behalve vitiligo), bijvoorbeeld:

Intestinaal: inflammatoire darmaandoening (colitis (inclusief colitis ulcerosa), ziekte van Crohn), diverticulitis (met uitzondering van diverticulose), coeliakie (behalve patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden), prikkelbare darmaandoening Vasculair: elk type vasculitisaandoening , b.v. Syndroom van Wegener, granulomatose met polyangiitis.

Endocriene: elke endocriene verandering gerelateerd aan een auto-immuunproces, b.v. Hashimoto-syndroom, de ziekte van Grave. OPMERKING: patiënten met hypothyreoïdie (bijv. volgend op Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn op hormoonvervangende behandeling kunnen worden opgenomen.

Ademhaling: actieve pneumonitis (van welke oorsprong dan ook: inflammatoir of infectieus), sarcoïdosesyndroom.

Dermatologisch: Psoriasis, Lupus/SLE (tenzij de huidaandoening nooit systemische therapie vereist).

Overig: reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie waarbij immunosuppressiva moeten worden gebruikt of een medische aandoening waarbij immunosuppressiva zijn toegediend, inclusief maar niet beperkt tot: systemische corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine.

Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)-blokkers Patiënten met auto-immuunziekten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.

Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen na de eerste dag van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van intranasale of inhalatiecorticosteroïden, of systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednisolon (of een equivalente corticosteroïde). De volgende uitzonderingen zijn toegestaan:

Intranasale, geïnhaleerde, lokale of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).

Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg/dag prednisolon (of equivalent).

Steroïden voor premedicatie van overgevoeligheidsreacties (bijv. als CT-premedicatie).

Immuungecompromitteerde patiënten (bijv. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), of patiënten met een voorgeschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie).

Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.

Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen de laatste 30 dagen. Opmerking: ingeschreven patiënten mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en ook niet binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV1/2 antistoffen).

Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als: aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam -anti-HBc- en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen -HbsAg-) komen in aanmerking.

Naar het oordeel van de onderzoeker wordt elke patiënt beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige ongecontroleerde medische of psychiatrische stoornis, niet-kwaadaardige systemische ziekte of aanhoudende of actieve infectie.

Aanhoudende toxiciteiten (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia en vitiligo.

Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.

Alleen voor armen met durvalumab: Patiënt met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze verergert door behandeling met durvalumab, mag alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeker.

Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers die geen geschikte anticonceptie willen gebruiken vanaf de screening en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Patiënten met een contra-indicatie voor MRI, waaronder; gecontra-indiceerde metalen implantaten, gecontra-indiceerde coronaire stents en pacemakers. Onvermogen om plat of stil te liggen in een MRI-scanner om welke reden dan ook (bijv. claustrofobie) Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen.