WIRE - Nuevos tratamientos en el cáncer de células renales (WIRE)

Criterios de inclusión:

Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

Edad ≥18 años y más. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses. Estado funcional (PS) 0 ó 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Tener CCR de células claras comprobado por biopsia. Tener un tumor resecable quirúrgicamente según lo determine el urólogo tratante. Tener cualquier estado T o N, M0. Tener cualquier estado T o N, M1 (pero si es M1, el sujeto debe considerarse apto para nefrectomía citorreductora en el momento de la inscripción).

Sin exposición previa a inhibidores de PARP (incluidos, entre otros, olaparib), inhibidores de la tirosina quinasa (incluidos, entre otros, cediranib, sunitinib, pazopanib, axitinib o cabozantinib), inmunoterapia o inhibidores de puntos de control inmunitarios (incluidos, entre otros, otros anti-CTLA). -4, anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1), ni tratamiento previo con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (incluidos, entre otros, everolimus, temsirolimus o sirolimus). Se permite la terapia previa con citocinas (p. ej., IL-2, IFN-α) o el tratamiento con citotóxicos.

Al menos 1 lesión medible según RECIST Versión 1.1 en la selección que se puede evaluar con precisión al inicio mediante TC o RM y es adecuada para una evaluación repetida. Una lesión previamente irradiada no puede considerarse una lesión diana. La evaluación radiográfica de la enfermedad se puede realizar hasta 28 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba. Es aceptable que la lesión medible se planifique para su extirpación en la cirugía.

Tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación (medida dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del medicamento de prueba):

Hemoglobina ≥ 100 g/L Recuento de plaquetas ≥ 135 x 109/L Recuento de neutrófilos ≥ 1,8 x 109/L Frotis de sangre periférica sin características de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda.

Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el LSN institucional concurrente con aclaramiento de creatinina ≥51 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault)

Función hepática adecuada:

Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el límite superior normal institucional (ULN) a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x el LSN institucional, Y bilirrubina total ≤1,5x el LSN institucional a menos que haya metástasis hepáticas síndrome (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), Y

Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral) Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación >1 año tuvo menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Para las mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio y confirmarse antes del tratamiento el día 1.

El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo.

Criterio de exclusión:

Pacientes con metástasis cerebrales. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales.

Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.

Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea. Peso corporal <30 kg Contraindicación para cediranib, olaparib, durvalumab o anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

Específicamente, los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben participar en el estudio.

Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de cediranib, olaparib o durvalumab.

Otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 2 años. Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con intención curativa esperada son elegibles a discreción del equipo clínico, por ejemplo:

Carcinoma in situ del cuello uterino. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas. Cáncer de próstata de riesgo bajo a intermedio localizado tratado con intención curativa y ausencia de recidiva del antígeno prostático específico (PSA); o cáncer de próstata (Estadio T1/T2a, Gleason ≤ 6 y PSA < 10 ng/ml) en vigilancia activa y sin tratamiento previo.

Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular).

Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor. Cirugía menor (sin incluir la biopsia diagnóstica) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

Inscripción simultánea en otro ensayo clínico a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o traslacional, o durante el período de seguimiento de un estudio clínico intervencionista.

Recibir la última dosis de quimioterapia de terapia contra el cáncer o radioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y los investigadores).

Anomalías gastrointestinales que incluyen:

náuseas y vómitos refractarios, incapacidad para tomar medicamentos orales; requerimiento de alimentación intravenosa; procedimientos quirúrgicos previos que afectaron la absorción, incluida la resección gástrica total; tratamiento para la enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses; sangrado gastrointestinal activo, no relacionado con el cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 120 días sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia; síndromes de malabsorción. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inhibidores o inductores o sustratos potentes de CYP3A4 para CYP1A2 (consulte la Sección 10.8, terapia concomitante).

Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT (ver Apéndices 4, 5 y 6, terapia concomitante) o con factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada menor de 40 años), antecedentes de Torsades de pointes.

Hipertensión mal controlada (persistentemente elevada > 150/100 mmHg, ya sea sistólica o diastólica o ambas, a pesar de la medicación antihipertensiva) ECG con QTc medio en reposo de ≥470 ms (Fridericia; según lectura local) en dos o más puntos temporales dentro de las 24 horas período o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.

Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.

Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio:

infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia arterial periférica.

Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (excepto vitíligo), por ejemplo:

Intestinal: enfermedad inflamatoria intestinal (colitis (incluida la colitis ulcerosa), enfermedad de Crohn), diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), enfermedad celíaca (excepto pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta), enfermedad del intestino irritable Vascular: cualquier tipo de trastorno vasculítico , p.ej. Síndrome de Wegener, granulomatosis con poliangitis.

Endocrino: cualquier alteración endocrina relacionada con un proceso autoinmune, p. Síndrome de Hashimoto, enfermedad de Grave. NOTA: pueden incluirse pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con tratamiento de reemplazo hormonal.

Respiratorio: Neumonitis activa (de cualquier origen: inflamatorio o infeccioso), Síndrome de sarcoidosis.

Dermatológicos: Psoriasis, Lupus/SLE (a menos que la condición de la piel nunca haya requerido terapia sistémica).

Otros: Artritis Reumatoide, Hipofisitis, Uveítis. Historial de trasplante de órganos que requiera el uso de medicamentos inmunosupresores o cualquier condición médica en la que se administraron agentes inmunosupresores, incluidos, entre otros: corticosteroides sistémicos, metotrexato, azatioprina.

Bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) Los pacientes con enfermedades autoinmunes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos, pero solo después de discutirlo con el médico del estudio.

Uso actual o previo de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días del primer día del fármaco del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales o inhalados, o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no deben exceder los 10 mg/día de prednisolona (o un corticosteroide equivalente). Se permiten las siguientes excepciones:

Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides (p. inyección intraarticular).

Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisolona (o equivalente).

Esteroides para la premedicación de reacciones de hipersensibilidad (p. ej., como premedicación para TC).

Pacientes inmunocomprometidos (p. ej., pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que tienen antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa).

Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical.

Recepción de vacuna viva atenuada en los últimos 30 días. Nota: los pacientes inscritos no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el agente en investigación ni dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del agente en investigación.

Infección activa, incluida la tuberculosis (antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1/2 positivo). anticuerpos).

Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como: presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B -anti-HBc- y ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B -HbsAg-) son elegibles.

A juicio del investigador, cualquier paciente considerado de riesgo médico bajo debido a un trastorno médico o psiquiátrico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección en curso o activa.

Toxicidades persistentes (≥ Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo alopecia y vitíligo.

Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.

Solo para los brazos que contienen durvalumab: los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador.

Mujeres que están embarazadas, o están lactando o amamantando. Mujeres en edad fértil y participantes masculinos que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados desde la selección y durante 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Pacientes con contraindicación para la resonancia magnética, incluidos; implantes metálicos contraindicados, stents coronarios contraindicados y marcapasos. Incapacidad para acostarse o quedarse quieto en un escáner de resonancia magnética por cualquier motivo (p. claustrofobia) Sentencia del investigador de que el paciente no debe participar en el ensayo.