WIRE - Новые методы лечения почечно-клеточного рака (WIRE)

Критерии включения:

Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

Возраст ≥18 лет и старше. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Подтвержденный биопсией светлоклеточный ПКР. Наличие хирургически резектабельной опухоли по определению лечащего уролога Наличие любого статуса T или N, M0. Иметь любой статус T или N, M1 (но если M1, субъект должен считаться подходящим для циторедуктивной нефрэктомии на момент включения).

Отсутствие предшествующего воздействия ингибиторов PARP (включая, помимо прочего, олапариб), ингибиторов тирозинкиназы (включая, помимо прочего, цедираниб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб или кабозантиниб), иммунотерапии или ингибиторов иммунных контрольных точек (включая, помимо прочего, другие анти-CTLA -4, антитела анти-PD-1 или анти-PD-L1), ни предшествующее лечение ингибитором рапамицина (mTOR) у млекопитающих (включая, помимо прочего, эверолимус, темсиролимус или сиролимус). Допускается предшествующая цитокиновая терапия (например, IL-2, IFN-α) или лечение цитотоксическими препаратами.

По крайней мере, 1 измеримое поражение в соответствии с версией 1.1 RECIST при скрининге, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ или МРТ и которое подходит для повторной оценки. Ранее облученное поражение нельзя считать целевым поражением. Рентгенографическую оценку заболевания можно проводить за 28 дней до первой дозы пробного лечения. Допустимо планировать удаление поддающегося измерению поражения во время операции.

Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже (измерено в течение 28 дней после первой дозы пробного препарата):

Гемоглобин ≥ 100 г/л Количество тромбоцитов ≥ 135 x 109/л Количество нейтрофилов ≥ 1,8 x 109/л Мазок периферической крови без признаков миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза.

Креатинин сыворотки ≤1,5x выше ВГН учреждения при одновременном клиренсе креатинина ≥51 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта)

Адекватная функция печени:

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5x выше установленной верхней границы нормы (ВГН), если нет метастазов в печени, и в этом случае она должна быть ≤5x выше ВГН учреждения, И общий билирубин ≤1,5x выше ВГН учреждения, за исключением случаев наличия болезни Жильбера. синдром (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени), И

Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менопаузами >1 года назад, имели вызванную химиотерапией менопаузу с последними менструациями >1 года назад или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке должен быть выполнен в течение 28 дней после начала исследуемого лечения и подтвержден до начала лечения в 1-й день.

Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

Пациенты с метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется.

Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.

История лептоменингеального карциноматоза. Масса тела <30 кг Противопоказания к седиранибу, олапарибу, дурвалумабу или химерным или гуманизированным антителам или слитым белкам.

В частности, в исследование не должны включаться пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам седираниба, олапариба или дурвалумаба в анамнезе.

Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение последних 2 лет. Пациенты с предшествующим анамнезом злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти и получающие лечение с ожидаемым лечебным эффектом имеют право на усмотрение клинической бригады, например:

Карцинома in situ шейки матки. Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Локализованный рак предстательной железы низкого и среднего риска, леченный с целью излечения и отсутствием рецидива простат-специфического антигена (ПСА); или рак предстательной железы (стадия T1/T2a, Gleason ≤ 6 и PSA < 10 нг/мл), подвергающийся активному наблюдению и ранее не получавший лечения.

Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (за исключением установки сосудистого доступа).

Пациенты должны оправиться от побочных эффектов любой серьезной операции. Малая хирургия (не включая диагностическую биопсию) в течение 2 недель до первой дозы пробного лечения.

Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

Параллельное участие в другом клиническом исследовании, если только оно не является обсервационным (неинтервенционным) или трансляционным клиническим исследованием, или в период последующего наблюдения за интервенционным клиническим исследованием.

Получение последней дозы противораковой терапии или лучевой терапии, химиотерапии, иммунотерапии, эндокринной терапии, таргетной терапии, биологической терапии, эмболизации опухоли, моноклональных антител) ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата (если не произошло достаточного времени вымывания) по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователями из-за графика или фармакокинетических свойств агента потребуется более длительный период вымывания).

Желудочно-кишечные аномалии, в том числе:

рефрактерная тошнота и рвота, невозможность приема пероральных препаратов; потребность во внутривенном питании; предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка; лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев; активное желудочно-кишечное кровотечение, не связанное с раком, о чем свидетельствуют кровавая рвота, гематохезия или мелена в течение последних 120 дней без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией; синдромы мальабсорбции. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами, которые являются известными мощными ингибиторами CYP3A4, индукторами или субстратами CYP1A2 (см. Раздел 10.8, сопутствующая терапия).

Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT (см. Приложения 4, 5 и 6, сопутствующая терапия) или факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез) синдром удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет), наличие в анамнезе пируэтной тахикардии.

Плохо контролируемая артериальная гипертензия (стойко повышенное > 150/100 мм рт. ст., либо систолическое, либо диастолическое, либо и то, и другое, несмотря на антигипертензивные препараты) ЭКГ со средним значением QTc в покое ≥470 мс (Фридерисия; согласно местным показаниям) в двух или более временных точках в течение 24 часов период или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.

Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К. Допускается терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина.

Любое из следующего в течение 12 месяцев до начала исследования:

инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, эмболия периферических артерий.

Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (кроме витилиго), например:

Кишечный тракт: воспалительное заболевание кишечника (колит (включая язвенный колит), болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), глютеновая болезнь (за исключением пациентов с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой), раздражение кишечника. Сосудистые заболевания: любой тип васкулитного расстройства. , например Синдром Вегенера, гранулематоз с полиангиитом.

Эндокринные: любое эндокринное изменение, связанное с аутоиммунным процессом, например. Синдром Хашимото, болезнь Грейвса. ПРИМЕЧАНИЕ: могут быть включены пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.

Респираторные органы: активный пневмонит (любого происхождения: воспалительный или инфекционный), синдром саркоидоза.

Дерматологические: псориаз, волчанка/СКВ (за исключением случаев, когда состояние кожи никогда не требовало системной терапии).

Прочие: ревматоидный артрит, гипофизит, увеит. История трансплантации органов, которая требует использования иммунодепрессантов или любого заболевания, при котором вводились иммунодепрессанты, включая, помимо прочего: системные кортикостероиды, метотрексат, азатиоприн.

Блокаторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) Пациенты с аутоиммунными состояниями без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после обсуждения с врачом-исследователем.

Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней после первого дня приема исследуемого препарата, за исключением интраназальных или ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона (или эквивалентного кортикостероида). Допускаются следующие исключения:

Интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция).

Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона (или эквивалента).

Стероиды для премедикации реакций гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).

Пациенты с ослабленным иммунитетом (например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеют в анамнезе активный первичный иммунодефицит).

Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови.

Получение живой аттенуированной вакцины в течение последних 30 дней. Примечание: включенные в исследование пациенты не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого агента или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого агента.

Активная инфекция, включая туберкулез (клинический анамнез, физикальное обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительный результат на ВИЧ1/2). антитела).

Субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как: наличие основного антитела к гепатиту В -анти-HBc- и отсутствие поверхностного антигена гепатита В -HbsAg-) имеют право на участие.

По мнению исследователя, любой пациент относился к группе низкого медицинского риска из-за серьезного неконтролируемого медицинского или психического расстройства, незлокачественного системного заболевания или продолжающейся или активной инфекции.

Стойкая токсичность (≥Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степени 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и витилиго.

Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.

Только для групп, содержащих дурвалумаб: пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с исследователем.

Женщины, которые беременны, кормят грудью или кормят грудью. Женщины детородного возраста и участники-мужчины, которые не желают использовать адекватную контрацепцию с момента скрининга и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Пациенты с противопоказаниями к МРТ в т.ч.; противопоказаны металлические имплантаты, противопоказаны коронарные стенты и кардиостимуляторы. Неспособность лежать горизонтально или неподвижно в МРТ-сканере по какой-либо причине (например, клаустрофобия) Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.