WIRE - Novel Treatments in Renal Cell Cancer (WIRE)

Inklusjonskriterier:

I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

Alder ≥18 år og over. Forventet levealder ≥ 3 måneder. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1. Ha biopsi påvist klarcellet RCC. Har en kirurgisk resektabel svulst som bestemt av den behandlende urologen Har en T- eller N-status, M0. Har noen T- eller N-status, M1 (men hvis M1, må forsøkspersonen anses som egnet for cytoreduktiv nefrektomi på tidspunktet for registrering).

Ingen tidligere eksponering for PARP-hemmere (inkludert men ikke begrenset til olaparib), tyrosinkinasehemmere (inkludert men ikke begrenset til cediranib, sunitinib, pazopanib, axitinib eller cabozantinib), immunterapi eller immunkontrollpunkthemmere (inkludert men ikke begrenset til andre anti-CTLA -4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoffer), eller tidligere behandling med et pattedyrmål av rapamycin (mTOR) hemmer (inkludert, men ikke begrenset til everolimus, temsirolimus eller sirolimus). Tidligere cytokinbehandling (f.eks. IL-2, IFN-α) eller behandling med cellegift er tillatt.

Minst 1 målbar lesjon i henhold til RECIST versjon 1.1 ved screening som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT eller MR og er egnet for gjentatt vurdering. En tidligere bestrålt lesjon kan ikke betraktes som en mållesjon. Radiografisk sykdomsvurdering kan utføres opptil 28 dager før første dose av prøvebehandling. Det er akseptabelt at den målbare lesjonen planlegges for fjerning ved operasjon.

Ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon, som definert nedenfor (målt innen 28 dager etter første dose med prøvemedisinering):

Hemoglobin ≥ 100 g/L Blodplateantall ≥ 135 x 109/L Nøytrofiltall ≥ 1,8 x 109/L Perifert blodutstryk uten trekk ved myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloide leukemi.

Serumkreatinin ≤1,5x den institusjonelle ULN samtidig med kreatininclearance ≥51mL/min (beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen)

Tilstrekkelig leverfunksjon:

Alanine Aminotransferase (ALT) ≤2,5x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN) med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x den institusjonelle ULN, OG Total bilirubin ≤1,5x den institusjonelle ULN med mindre i nærvær av Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), OG

Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause >1 år siden, hadde kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

For kvinner i fertil alder må en negativ urin- eller serumgraviditetstest utføres innen 28 dager etter studiebehandlingen og bekreftes før behandling på dag 1.

Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under forsøkets varighet.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter med hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig.

Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.

Historie med leptomeningeal karsinomatose. Kroppsvekt <30 kg Kontraindikasjon mot cediranib, olaparib, durvalumab eller kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.

Spesielt pasienter med arvelig galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke delta i studien.

Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av cediranib, olaparib eller durvalumab.

Annen invasiv malignitet i løpet av de siste 2 årene. Pasienter med tidligere malignitetshistorie med ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet kurativ hensikt er kvalifisert etter det kliniske teamets skjønn, for eksempel:

Karsinom in situ av livmorhalsen. Basal eller plateepitel hudkreft. Lokalisert lav til middels risiko prostatakreft behandlet med kurativ hensikt og fravær av prostataspesifikt antigen (PSA) tilbakefall; eller prostatakreft (stadium T1/T2a, Gleason ≤ 6 og PSA < 10 ng/ml) som gjennomgår aktiv overvåking og behandlingsnaiv.

Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet (unntatt plassering av vaskulær tilgang).

Pasienter må ha kommet seg etter bivirkninger av enhver større operasjon. Mindre operasjon (ikke inkludert den diagnostiske biopsien) innen 2 uker før første dose av prøvebehandling.

Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

Samtidig påmelding til en annen klinisk studie med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) eller translasjonsstudie, eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonell klinisk studie.

Mottak av siste dose kreftbehandling eller strålebehandling kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dager før den første dosen av studiemedikamentet (hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har funnet sted på grunn av tidsplanen eller PK-egenskapene til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt mellom AstraZeneca/MedImmune og etterforskerne).

Gastrointestinale abnormiteter inkludert:

ildfast kvalme og oppkast, manglende evne til å ta orale medisiner; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon inkludert total gastrisk reseksjon; behandling for aktiv magesårsykdom de siste 6 månedene; aktiv gastrointestinal blødning, urelatert til kreft, som påvist av hematemese, hematochezia eller melena i løpet av de siste 120 dagene uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi; malabsorpsjonssyndromer. Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler som er kjente potente CYP3A4-hemmere, eller induktorer eller substrater for CYP1A2 (se pkt. 10.8, samtidig behandling).

Samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet (se vedlegg 4, 5 og 6, samtidig behandling) eller med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år), historie med Torsades de pointes.

Dårlig kontrollert hypertensjon (vedvarende forhøyet > 150/100 mmHg, enten systolisk eller diastolisk eller begge deler, til tross for antihypertensiv medisin) EKG med gjennomsnittlig hvile-QTc på ≥470ms (Fridericia; i henhold til lokal avlesning) på to eller flere tidspunkter innen 24 timer periode eller familiehistorie med lang QT-syndrom.

Krav om antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Terapeutisk bruk av lavmolekylært heparin er tillatt.

Noen av følgende innen 12 måneder før studiestart:

hjerteinfarkt, ukontrollert angina, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, perifer arteriell embolus.

Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (unntatt vitiligo), for eksempel:

Tarm: Inflammatorisk tarmsykdom (kolitt (inkludert ulcerøs kolitt), Crohns sykdom), divertikulitt (med unntak av divertikulose), cøliaki (unntatt pasienter med cøliaki kontrollert av kosthold alene), irritabel tarmsykdom Vaskulær: alle typer vaskulittiske lidelser , f.eks. Wegener syndrom, granulomatose med polyangiitt.

Endokrin: enhver endokrin endring relatert til en autoimmun prosess, f.eks. Hashimoto syndrom, Graves sykdom. MERK: pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) som er stabile på hormonbehandling kan inkluderes.

Luftveier: Aktiv lungebetennelse (uansett opprinnelse: inflammatorisk eller smittsom), sarkoidosesyndrom.

Dermatologisk: Psoriasis, Lupus/SLE (med mindre hudtilstanden aldri har krevd systemisk behandling).

Annet: Revmatoid artritt, Hypofysitt, Uveitt. Anamnese med organtransplantasjon som krever bruk av immunsuppressive medisiner eller enhver medisinsk tilstand der immunsuppressive midler ble administrert, inkludert, men ikke begrenset til: Systemiske kortikosteroider, metotreksat, azatioprin.

Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)-blokkere Pasienter med autoimmune tilstander uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter diskusjon med studielegen.

Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressive midler innen 28 dager etter første dag med studiemedisin, med unntak av intranasale eller inhalerte kortikosteroider, eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag prednisolon (eller et tilsvarende kortikosteroid). Følgende unntak er tillatt:

Intranasale, inhalerte, aktuelle eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon).

Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednisolon (eller tilsvarende).

Steroider for premedisinering av overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. som CT-premedisinering).

Immunkompromitterte pasienter (f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV), eller som har en historie med aktiv primær immunsvikt).

Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.

Mottak av levende, svekket vaksine innen de siste 30 dagene. Merk: Registrerte pasienter skal ikke motta levende vaksine mens de får undersøkelsesmiddel og heller ikke innen 30 dager etter siste dose undersøkelsesmiddel.

Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positivt HIV1/2) antistoffer).

Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som: tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff -anti-HBc- og fravær av hepatitt B-overflateantigen -HbsAg-) er kvalifisert.

Som bedømt av etterforskeren anså enhver pasient som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig ukontrollert medisinsk eller psykiatrisk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller pågående eller aktiv infeksjon.

Vedvarende toksisitet (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia og vitiligo.

Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.

Kun for armer som inneholder Durvalumab: Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med utrederen.

Kvinner som er gravide, ammer eller ammer. Kvinner i fertil alder og mannlige deltakere som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon fra screening og i 180 dager etter siste dose studiemedisin.

Pasienter med kontraindikasjon for MR inkludert; kontraindiserte metallimplantater, kontraindiserte koronare stenter og pacemakere. Manglende evne til å ligge flatt eller stille i en MR-skanner uansett grunn (f. klaustrofobi) Etterforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i rettssaken.