WIRE - Nye behandlinger ved nyrecellekræft (WIRE)

Inklusionskriterier:

I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

Alder ≥18 år og derover. Forventet forventet levetid ≥ 3 måneder. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1. Have biopsi påvist klarcellet RCC. Har en kirurgisk resecerbar tumor som bestemt af den behandlende urolog Har nogen T- eller N-status, M0. Har nogen T- eller N-status, M1 (men hvis M1, skal forsøgspersonen anses for egnet til cytoreduktiv nefrektomi på tidspunktet for tilmelding).

Ingen tidligere eksponering for PARP-hæmmere (herunder, men ikke begrænset til olaparib), tyrosinkinase-hæmmere (herunder, men ikke begrænset til, cediranib, sunitinib, pazopanib, axitinib eller cabozantinib), immunterapi eller immun-checkpoint-hæmmere (herunder, men ikke begrænset til andre anti-CTLA) -4, anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistoffer) eller tidligere behandling med et pattedyrsmål for rapamycin (mTOR)-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til everolimus, temsirolimus eller sirolimus). Forudgående cytokinbehandling (f.eks. IL-2, IFN-α) eller behandling med cytotoksiske midler er tilladt.

Mindst 1 målbar læsion i henhold til RECIST Version 1.1 ved screening, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT eller MR og er egnet til gentagen vurdering. En tidligere bestrålet læsion kan ikke betragtes som en mållæsion. Radiografisk sygdomsvurdering kan udføres op til 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen. Det er acceptabelt, at den målbare læsion planlægges til fjernelse ved operationen.

Har tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (målt inden for 28 dage efter første dosis af forsøgsmedicin):

Hæmoglobin ≥ 100 g/L Trombocyttal ≥ 135 x 109/L Neutrofiltal ≥ 1,8 x 109/L Udstrygning af perifert blod uden træk ved myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi.

Serumkreatinin ≤1,5x den institutionelle ULN samtidig med kreatininclearance ≥51mL/min (beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning)

Tilstrækkelig leverfunktion:

Alanin Aminotransferase (ALT) ≤2,5x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN), medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x den institutionelle ULN, OG Total bilirubin ≤1,5x den institutionelle ULN, medmindre der er Gilberts tilstedeværelse. syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), OG

Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ urin- eller serumgraviditetstest udføres inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftes før behandling på dag 1.

Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele forsøgets varighed.

Ekskluderingskriterier:

Patienter med hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet.

Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.

Anamnese med leptomeningeal carcinomatose. Kropsvægt <30 kg Kontraindikation til cediranib, olaparib, durvalumab eller kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.

Specifikt patienter med arvelig galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption bør ikke deltage i undersøgelsen.

Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af cediranib, olaparib eller durvalumab.

Anden invasiv malignitet inden for de sidste 2 år. Patienter med tidligere malignitetshistorie med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende hensigt er kvalificerede efter det kliniske teams skøn, for eksempel:

Carcinom in situ af livmoderhalsen. Basal eller planocellulær hudkræft. Lokaliseret lav til mellemrisiko prostatacancer behandlet med helbredende hensigt og fravær af prostataspecifikt antigen (PSA) tilbagefald; eller prostatacancer (stadium T1/T2a, Gleason ≤ 6 og PSA < 10 ng/ml), der gennemgår aktiv overvågning og behandlingsnaiv.

Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet (eksklusive placering af vaskulær adgang).

Patienterne skal være kommet sig over bivirkninger fra enhver større operation. Mindre operation (ikke inklusive den diagnostiske biopsi) inden for 2 uger før første dosis af forsøgsbehandling.

Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

Samtidig tilmelding til et andet klinisk forsøg, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) eller translationelt klinisk studie, eller i opfølgningsperioden for et interventionelt klinisk studie.

Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling eller strålebehandling kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og efterforskerne).

Gastrointestinale abnormiteter, herunder:

refraktær kvalme og opkastning, manglende evne til at tage oral medicin; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder total gastrisk resektion; behandling for aktiv mavesår i de sidste 6 måneder; aktiv gastrointestinal blødning, som ikke er relateret til cancer, som påvist ved hæmatemese, hæmatochezia eller melena inden for de seneste 120 dage uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi; malabsorptionssyndromer. Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-hæmmere, eller inducere eller substrater for CYP1A2 (se pkt. 10.8, samtidig behandling).

Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet (se appendiks 4, 5 og 6, samtidig behandling) eller med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år), historie med Torsades de pointes.

Dårligt kontrolleret hypertension (vedvarende forhøjet > 150/100 mmHg, enten systolisk eller diastolisk eller begge, trods antihypertensiv medicin) EKG med gennemsnitlig hvile-QTc på ≥470ms (Fridericia; som pr. lokal aflæsning) på to eller flere tidspunkter inden for en 24 timer periode eller familiehistorie med lang QT-syndrom.

Behov for antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Terapeutisk brug af lavmolekylært heparin er tilladt.

Enhver af følgende inden for 12 måneder før studieoptagelse:

myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, perifer arteriel embolus.

Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (undtagen vitiligo), for eksempel:

Tarm: Inflammatorisk tarmsygdom (colitis (inklusive colitis ulcerosa), Crohns sygdom), divertikulitis (med undtagelse af divertikulose), cøliaki (undtagen patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene), irritabel tarmsygdom Vaskulær: enhver form for vaskulitisk lidelse , f.eks. Wegener syndrom, granulomatose med polyangiitis.

Endokrin: enhver endokrin ændring relateret til en autoimmun proces, f.eks. Hashimoto syndrom, Graves sygdom. BEMÆRK: Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom), stabile på hormonsubstitutionsbehandling, kan inkluderes.

Respiratorisk: Aktiv lungebetændelse (af enhver oprindelse: inflammatorisk eller infektiøs), sarkoidosesyndrom.

Dermatologisk: Psoriasis, Lupus/SLE (medmindre hudtilstanden aldrig har krævet systemisk behandling).

Andet: Reumatoid arthritis, Hypofysitis, Uveitis. Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv medicin eller enhver medicinsk tilstand, hvor immunsuppressive midler blev administreret, inklusive, men ikke begrænset til: Systemiske kortikosteroider, methotrexat, azathioprin.

Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)-blokkere Patienter med autoimmune tilstande uden aktiv sygdom inden for de seneste 5 år kan inkluderes, men kun efter drøftelse med undersøgelseslægen.

Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressive midler inden for 28 dage efter første dag af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af intranasale eller inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag prednisolon (eller et tilsvarende kortikosteroid). Følgende undtagelser er tilladt:

Intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion).

Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag prednisolon (eller tilsvarende).

Steroider til præmedicinering af overfølsomhedsreaktioner (fx som CT præmedicinering) .

Immunkompromitterede patienter (f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV), eller som har en historie med aktiv primær immundefekt).

Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.

Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for de sidste 30 dage. Bemærk: Tilmeldte patienter bør ikke modtage levende vaccine, mens de får forsøgsmiddel eller inden for 30 dage efter sidste dosis forsøgsmiddel.

Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positiv HIV1/2) antistoffer).

Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som: tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof -anti-HBc- og fravær af hepatitis B-overfladeantigen -HbsAg-) er kvalificerede.

Som vurderet af efterforskeren betragtede enhver patient som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig ukontrolleret medicinsk eller psykiatrisk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller igangværende eller aktiv infektion.

Vedvarende toksicitet (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci og vitiligo.

Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.

Kun til arme, der indeholder durvalumab: Patient med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med investigator.

Kvinder, der er gravide, ammer eller ammer. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention fra screening og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Patienter med kontraindikation til MR, herunder; kontraindiceret metalliske implantater, kontraindiceret koronare stents og pacemakere. Manglende evne til at ligge fladt eller stille i en MR-scanner uanset årsag (f. klaustrofobi) Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i forsøget.