WIRE - Nuovi trattamenti nel cancro delle cellule renali (WIRE)

Criterio di inclusione:

In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

Età ≥18 anni e oltre. Aspettativa di vita prevista ≥ 3 mesi. Performance status (PS) 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Avere RCC a cellule chiare dimostrato dalla biopsia. Avere un tumore resecabile chirurgicamente come determinato dall'urologo curante Avere qualsiasi stato T o N, M0. Avere qualsiasi stato T o N, M1 (ma se M1, il soggetto deve essere ritenuto idoneo per la nefrectomia citoriduttiva al momento dell'arruolamento).

Nessuna precedente esposizione a inibitori di PARP (inclusi ma non limitati a olaparib), inibitori della tirosina chinasi (inclusi ma non limitati a cediranib, sunitinib, pazopanib, axitinib o cabozantinib), immunoterapia o inibitori del checkpoint immunitario (inclusi ma non limitati ad altri anti-CTLA -4, anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1), né precedente trattamento con un inibitore della rapamicina bersaglio nei mammiferi (mTOR) (inclusi, ma non limitati a, everolimus, temsirolimus o sirolimus). È consentita una precedente terapia con citochine (p. es., IL-2, IFN-α) o il trattamento con citotossici.

Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1 allo screening che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC o RM ed è adatta per la valutazione ripetuta. Una lesione precedentemente irradiata non può essere considerata una lesione target. La valutazione radiografica della malattia può essere eseguita fino a 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. È accettabile che la lesione misurabile sia pianificata per la rimozione durante l'intervento chirurgico.

Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo, come definito di seguito (misurata entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco di prova):

Emoglobina ≥ 100 g/L Conta piastrinica ≥ 135 x 109/L Conta dei neutrofili ≥ 1,8 x 109/L Striscio di sangue periferico senza caratteristiche di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.

Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN istituzionale in concomitanza con clearance della creatinina ≥51 ml/min (calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault)

Funzionalità epatica adeguata:

Alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 volte l'ULN istituzionale E Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte l'ULN istituzionale a meno che in presenza di Gilbert sindrome (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), E

Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia) Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, ha avuto una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa, o è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina negativo deve essere eseguito entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

- Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

Pazienti con metastasi cerebrali. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.

Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.

Storia di carcinomatosi leptomeningea. Peso corporeo <30 kg Controindicazione a cediranib, olaparib, durvalumab o anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.

In particolare, i pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono entrare nello studio.

Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di cediranib, olaparib o durvalumab.

Altri tumori maligni invasivi negli ultimi 2 anni. I pazienti con precedente storia di tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con intento curativo atteso sono idonei a discrezione del team clinico, ad esempio:

Carcinoma in situ della cervice. Cancro della pelle a cellule basali o squamose. Carcinoma prostatico localizzato a rischio medio-basso trattato con intento curativo e assenza di recidiva di antigene prostatico specifico (PSA); o cancro alla prostata (stadio T1/T2a, Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL) sottoposti a sorveglianza attiva e naïve al trattamento.

Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare).

I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico importante. Intervento chirurgico minore (esclusa la biopsia diagnostica) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.

Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o traslazionale, o durante il periodo di follow-up di uno studio clinico interventistico.

Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale o radioterapia chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato da AstraZeneca/MedImmune e dai ricercatori).

Anomalie gastrointestinali tra cui:

nausea e vomito refrattari, incapacità di assumere farmaci per via orale; requisito per l'alimentazione endovenosa; precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale; trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi; sanguinamento gastrointestinale attivo, non correlato al cancro, come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 120 giorni senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia; sindromi da malassorbimento. Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4, o induttori o substrati del CYP1A2 (vedere paragrafo 10.8, terapia concomitante).

Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT (vedere Appendici 4, 5 e 6, terapia concomitante) o con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni), anamnesi di Torsione di punta.

Ipertensione scarsamente controllata (persistentemente elevata > 150/100 mmHg, sistolica o diastolica o entrambe, nonostante i farmaci antipertensivi) ECG con QTc medio a riposo ≥470 ms (Fridericia; come da lettura locale) in due o più punti temporali entro 24 ore periodo o storia familiare di sindrome del QT lungo.

Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti orali della vitamina K. È consentito l'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare.

Uno dei seguenti entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio:

infarto miocardico, angina incontrollata, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia arteriosa periferica.

Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (tranne la vitiligine), ad esempio:

Intestinale: malattia infiammatoria intestinale (colite (compresa la colite ulcerosa), morbo di Crohn), diverticolite (ad eccezione della diverticolosi), malattia celiaca (tranne i pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta), malattia dell'intestino irritabile Vascolare: qualsiasi tipo di disturbo vasculitico , per esempio. Sindrome di Wegener, granulomatosi con poliangioite.

Endocrino: qualsiasi alterazione endocrina correlata a un processo autoimmune, ad es. Sindrome di Hashimoto, Morbo di Grave. NOTA: possono essere inclusi i pazienti con ipotiroidismo (ad es. a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile in trattamento ormonale sostitutivo.

Respiratorio: polmonite attiva (di qualsiasi origine: infiammatoria o infettiva), sindrome di sarcoidosi.

Dermatologici: Psoriasi, Lupus/LES (a meno che la condizione della pelle non abbia mai richiesto una terapia sistemica).

Altro: artrite reumatoide, ipofisite, uveite. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o qualsiasi condizione medica in cui sono stati somministrati agenti immunosoppressori, inclusi ma non limitati a: corticosteroidi sistemici, metotrexato, azatioprina.

Bloccanti del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) I pazienti con condizioni autoimmuni senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver discusso con il medico dello studio.

- Uso attuale o precedente di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dal primo giorno del farmaco in studio, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali o inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non devono superare i 10 mg/die di prednisolone (o un corticosteroide equivalente). Sono ammesse le seguenti eccezioni:

Iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).

Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisolone (o equivalente).

Steroidi per premedicazione di reazioni di ipersensibilità (ad es. come premedicazione CT) .

Pazienti immunocompromessi (ad esempio, pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o hanno una storia di immunodeficienza primaria attiva).

Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.

Ricezione di vaccino vivo attenuato negli ultimi 30 giorni. Nota: i pazienti arruolati non devono ricevere il vaccino vivo mentre ricevono l'agente sperimentale né entro 30 giorni dall'ultima dose dell'agente sperimentale.

Infezione attiva inclusa la tubercolosi (storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (positivo HIV1/2 anticorpi).

Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come: presenza dell'anticorpo core dell'epatite B -anti-HBc- e assenza dell'antigene di superficie dell'epatite B -HbsAg-).

Secondo il giudizio dello sperimentatore, qualsiasi paziente considerato a basso rischio medico a causa di un grave disturbo medico o psichiatrico non controllato, malattia sistemica non maligna o infezione in corso o attiva.

Tossicità persistenti (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e vitiligine.

I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.

Solo per i bracci contenenti durvalumab: i pazienti con tossicità irreversibile di cui non si prevede ragionevolmente l'esacerbazione dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore.

Donne in gravidanza, allattamento o allattamento. Donne in età fertile e partecipanti di sesso maschile che non sono disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione dallo screening e per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Pazienti con controindicazione alla risonanza magnetica inclusi; impianti metallici controindicati, stent coronarici e pacemaker controindicati. Incapacità di rimanere distesi o fermi in uno scanner MRI per qualsiasi motivo (ad es. claustrofobia) Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.