WIRE - Novos tratamentos em câncer de células renais (WIRE)

Critério de inclusão:

Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Idade ≥18 anos ou mais. Expectativa de vida prevista ≥ 3 meses. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. Ter biópsia comprovada de CCR de células claras. Ter um tumor ressecável cirurgicamente conforme determinado pelo urologista responsável pelo tratamento Ter qualquer status T ou N, M0. Ter qualquer status T ou N, M1 (mas se for M1, o sujeito deve ser considerado adequado para nefrectomia citorredutora no momento da inscrição).

Nenhuma exposição anterior a inibidores de PARP (incluindo, mas não limitado a, olaparibe), inibidores de tirosina quinase (incluindo, mas não limitado a, cediranibe, sunitinibe, pazopanibe, axitinibe ou cabozantinibe), imunoterapia ou inibidores do ponto de controle imunológico (incluindo, entre outros, outros anti-CTLA -4, anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1), nem tratamento anterior com um inibidor de mamífero alvo de rapamicina (mTOR) (incluindo, mas não limitado a everolimus, temsirolimus ou sirolimus). A terapia prévia com citocinas (por exemplo, IL-2, IFN-α) ou tratamento com citotóxicos é permitida.

Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 na triagem que pode ser avaliada com precisão na linha de base por TC ou RM e é adequada para avaliação repetida. Uma lesão previamente irradiada não pode ser considerada uma lesão-alvo. A avaliação radiográfica da doença pode ser realizada até 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. É aceitável que a lesão mensurável seja planejada para remoção na cirurgia.

Ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo (medido dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento experimental):

Hemoglobina ≥ 100 g/L Contagem de plaquetas ≥ 135 x 109/L Contagem de neutrófilos ≥ 1,8 x 109/L Esfregaço de sangue periférico sem características de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda.

Creatinina sérica ≤1,5x o LSN institucional concomitante com depuração de creatinina ≥51mL/min (calculado pela equação de Cockcroft e Gault)

Função hepática adequada:

Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5x o limite superior normal institucional (LSN), a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5x o LSN institucional, E bilirrubina total ≤1,5x o LSN institucional, a menos que na presença de doença de Gilbert síndrome (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), E

Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia) Mulheres com ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, teve menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou foi submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de urina ou soro negativo deve ser realizado dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo.

Critério de exclusão:

Pacientes com metástases cerebrais. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária.

Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.

História de carcinomatose leptomeníngea. Peso corporal <30kg Contra-indicação para cediranib, olaparib, durvalumab ou anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.

Especificamente, pacientes com intolerância hereditária à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem entrar no estudo.

História de hipersensibilidade aos excipientes ativos ou inativos de cediranibe, olaparibe ou durvalumabe.

Outra neoplasia invasiva nos últimos 2 anos. Pacientes com história prévia de neoplasias com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com intenção curativa esperada são elegíveis a critério da equipe clínica, por exemplo:

Carcinoma in situ do colo do útero. Câncer de pele basocelular ou escamoso. Câncer de próstata localizado de baixo a intermediário risco tratado com intenção curativa e ausência de recidiva do antígeno prostático específico (PSA); ou câncer de próstata (estágio T1/T2a, Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL) em vigilância ativa e virgem de tratamento.

Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (excluindo a colocação de acesso vascular).

Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte. Cirurgia menor (não incluindo a biópsia diagnóstica) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.

Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

Inscrição simultânea em outro ensaio clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou translacional, ou durante o período de acompanhamento de um estudo clínico intervencional.

Recebimento da última dose de terapia anticancerígena ou radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (se não tiver ocorrido tempo suficiente de eliminação devido à programação ou propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado pela AstraZeneca/MedImmune e pelos investigadores).

Anomalias gastrointestinais, incluindo:

náuseas e vômitos refratários, incapacidade de tomar medicação oral; necessidade de alimentação intravenosa; procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total; tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses; sangramento gastrointestinal ativo, não relacionado a câncer, evidenciado por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 120 dias sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia; síndromes de má absorção. Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos que são conhecidos como inibidores potentes do CYP3A4, ou indutores ou substratos do CYP1A2 (ver Seção 10.8, terapia concomitante).

Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT (ver Apêndices 4, 5 e 6, terapia concomitante) ou com fatores que aumentam o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos (como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade), história de Torsades de pointes.

Hipertensão mal controlada (persistentemente elevada > 150/100mmHg, sistólica ou diastólica ou ambas, apesar da medicação anti-hipertensiva) ECG com QTc médio em repouso de ≥470ms (Fridericia; conforme leitura local) em dois ou mais pontos de tempo em 24 horas período ou história familiar de síndrome do QT longo.

Necessidade de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido.

Qualquer um dos seguintes dentro de 12 meses antes da entrada no estudo:

enfarte do miocárdio, angina não controlada, enxerto de bypass da artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório, embolia arterial periférica.

Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (exceto vitiligo), por exemplo:

Intestinal: Doença Inflamatória Intestinal (Colite (incluindo colite ulcerativa), Doença de Crohn), Diverticulite (com exceção da diverticulose), Doença Celíaca (exceto pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta), Doença Intestinal Irritável Vascular: qualquer tipo de distúrbio vasculítico , por exemplo. Síndrome de Wegener, granulomatose com poliangiite.

Endócrina: qualquer alteração endócrina relacionada a um processo autoimune, por exemplo, Síndrome de Hashimoto, doença de Graves. NOTA: pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​em tratamento de reposição hormonal podem ser incluídos.

Respiratório: Pneumonite ativa (de qualquer origem: inflamatória ou infecciosa), síndrome de sarcoidose.

Dermatológicos: Psoríase, Lúpus/LES (a menos que a condição da pele nunca tenha exigido terapia sistêmica).

Outros: Artrite Reumatóide, Hipofisite, Uveíte. História de transplante de órgãos que requeira o uso de medicamentos imunossupressores ou qualquer condição médica na qual agentes imunossupressores foram administrados, incluindo, entre outros: Corticosteroides sistêmicos, metotrexato, azatioprina.

Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) Pacientes com condições autoimunes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após discussão com o médico do estudo.

Uso atual ou anterior de agentes imunossupressores dentro de 28 dias do primeiro dia do medicamento em estudo, com exceção de corticosteroides intranasais ou inalatórios, ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10mg/dia de prednisolona (ou um corticosteroide equivalente). As seguintes exceções são permitidas:

Injeções de esteróides intranasais, inaladas, tópicas ou locais (por exemplo, injeção intra-articular).

Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisolona (ou equivalente).

Esteróides para pré-medicação de reações de hipersensibilidade (por exemplo, como pré-medicação para TC).

Pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou têm histórico de imunodeficiência primária ativa).

Transplante alogênico prévio de medula óssea ou duplo transplante de sangue de cordão umbilical.

Recebimento de vacina viva atenuada nos últimos 30 dias. Observação: os pacientes inscritos não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o agente experimental nem dentro de 30 dias da última dose do agente experimental.

Infecção ativa, incluindo tuberculose (histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (positivo HIV1/2 anticorpos).

Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como: presença de anticorpo core da hepatite B -anti-HBc- e ausência de antígeno de superfície da hepatite B -HbsAg-) são elegíveis.

Conforme julgado pelo investigador, qualquer paciente considerado um risco médico baixo devido a um distúrbio médico ou psiquiátrico grave não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa ou em andamento.

Toxicidades persistentes (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia e vitiligo.

Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.

Somente para braços contendo Durvalumabe: Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com Durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o investigador.

Mulheres grávidas, lactantes ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino que não desejam usar contracepção adequada desde a triagem e por 180 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Pacientes com contra-indicação para ressonância magnética, incluindo; implantes metálicos contraindicados, stents coronários e marcapassos contraindicados. Incapacidade de ficar deitado ou imóvel em um scanner de ressonância magnética por qualquer motivo (por exemplo, claustrofobia) Julgamento do Investigador de que o paciente não deve participar do estudo.