WIRE – uusia hoitoja munuaissolusyövän hoidossa (WIRE)

Sisällyttämiskriteerit:

Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

≥18 vuotta täyttäneet. Arvioitu elinajanodote ≥ 3 kuukautta. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila (PS) 0 tai 1. Onko biopsialla todettu selkeä solun RCC. Onko sinulla kirurgisesti resekoitavissa oleva kasvain hoitavan urologin määrittämänä Onko sinulla T- tai N-status, M0. Sinulla on T- tai N-status, M1 (mutta jos M1, potilaan on katsottava soveltuvan sytoreduktiiviseen nefrektomiaan ilmoittautumishetkellä).

Ei aikaisempaa altistusta PARP-estäjille (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen olaparibiin), tyrosiinikinaasin estäjille (mukaan lukien mutta ei rajoittuen cediranibiin, sunitinibiin, patsopanibiin, aksitinibiin tai kabotsantinibiin), immunoterapialle tai immuunivasteen estäjille (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut anti-CTLA-lääkkeet) -4, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineet), eikä aikaisempaa hoitoa rapamysiinin (mTOR) estäjän nisäkäskohteella (mukaan lukien everolimuusi, temsirolimuusi tai sirolimuusi, mutta niihin rajoittumatta). Aiempi sytokiinihoito (esim. IL-2, IFN-α) tai hoito sytotoksisilla aineilla on sallittu.

Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST-version 1.1 mukainen leesio seulonnassa, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa TT:llä tai MRI:llä ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin. Aiemmin säteilytettyä vauriota ei voida pitää kohdevauriona. Sairauden radiografinen arviointi voidaan tehdä enintään 28 päivää ennen ensimmäistä koehoitoannosta. On hyväksyttävää, että mitattavissa oleva vaurio suunnitellaan poistettavaksi leikkauksessa.

Sinulla on riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty (mitattu 28 päivän sisällä ensimmäisestä koelääkkeen annoksesta):

Hemoglobiini ≥ 100 g/l Verihiutaleiden määrä ≥ 135 x 109/l Neutrofiilien määrä ≥ 1,8 x 109/L Perifeerinen verikoke, jossa ei ole myelodysplastisen oireyhtymän tai akuutin myelooisen leukemian piirteitä.

Seerumin kreatiniini ≤ 1,5x institutionaalinen ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman ollessa ≥ 51 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä)

Riittävä maksan toiminta:

Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x laitoksen ULN, JA kokonaisbilirubiinin ≤ 1,5 x laitoksen ULN, paitsi jos kyseessä on Gilbertin tauti. oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton ilman hemolyysiä tai maksapatologiaa), JA

Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto) ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset yli 1 vuoden jos hänellä on ollut kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet, jolloin viimeiset kuukautiset olivat yli vuosi sitten, tai hänelle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee tehdä negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja se on vahvistettava ennen hoitoa päivänä 1.

Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita.

Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.

Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia. Paino < 30 kg Vasta-aihe sediranibille, olaparibille, durvalumabille tai kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.

Erityisesti potilaiden, joilla on perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tulisi osallistua tutkimukseen.

Aiempi yliherkkyys sediranibin, olaparibin tai durvalumabin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille.

Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 2 vuoden aikana. Potilaat, joilla on aiemmin ollut pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on vähäinen metastaasin tai kuoleman riski ja joita hoidetaan odotetusti parantavalla tarkoituksella, ovat kelpoisia kliinisen tiimin harkinnan mukaan, esimerkiksi:

Kohdunkaulan karsinooma in situ. Basaali- tai levyepiteelisyöpä. Paikallinen matalan tai keskisuuren riskin eturauhassyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) uusiutumisen puuttuessa; tai eturauhassyöpä (vaihe T1/T2a, Gleason ≤ 6 ja PSA < 10 ng/ml), jotka ovat aktiivisessa seurannassa ja jotka eivät ole saaneet hoitoa.

Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen).

Potilaiden on täytynyt toipua minkä tahansa suuren leikkauksen sivuvaikutuksista. Pieni leikkaus (ei sisällä diagnostista biopsiaa) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta.

Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) tai translaatiotutkimus, tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

Viimeisen annoksen syöpähoitoa tai sädehoitoa kemoterapiaa, immunoterapiaa, endokriinistä hoitoa, kohdennettua hoitoa, biologista hoitoa, kasvaimen embolisaatiota, monoklonaalisia vasta-aineita) ≤28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulun tai PK-ominaisuuksien vuoksi vaaditaan pidempi huuhtoutumisaika AstraZenecan/MedImmunen ja tutkijoiden sopimana).

Ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, mukaan lukien:

tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä; suonensisäisen ravinnon tarve; aiemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka vaikuttavat imeytymiseen, mukaan lukien mahalaukun täydellinen resektio; aktiivisen peptisen haavataudin hoito viimeisen 6 kuukauden aikana; aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto, joka ei liity syöpään, mikä on todistettu hematemesisillä, hematokesialla tai melenalla viimeisten 120 päivän aikana ilman endoskopialla tai kolonoskopialla dokumentoitua todistetta paranemisesta; imeytymishäiriöt. Nykyinen käyttö tai odotettu hoidon tarve lääkkeillä, jotka ovat tunnettuja tehokkaita CYP3A4:n estäjiä tai CYP1A2:n indusoijia tai substraatteja (ks. kohta 10.8, samanaikainen hoito).

Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (katso liitteet 4, 5 ja 6, samanaikainen hoito) tai tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, sukuhistoria pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille), anamneesissa Torsades de pointes.

Huonosti hallittu verenpainetauti (jatkuvasti kohonnut > 150/100 mmHg, joko systolinen tai diastolinen tai molemmat, verenpainelääkityksestä huolimatta) EKG, keskimääräinen lepo-QTc ≥ 470 ms (Fridericia; paikallisen lukeman mukaan) kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin sisällä pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa.

Antikoagulanttihoidon tarve suun kautta otettavien K-vitamiiniantagonistien kanssa. Pienen molekyylipainon hepariinin terapeuttinen käyttö on sallittua.

Mikä tahansa seuraavista 12 kuukauden sisällä ennen opiskelua:

sydäninfarkti, hallitsematon angina pectoris, sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, ääreisvaltimon embolia.

Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (paitsi vitiligo), esimerkiksi:

Suolistosairaus: Tulehduksellinen suolistosairaus (koliitti (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus), Crohnin tauti), divertikuliitti (lukuun ottamatta divertikuloosia), keliakia (paitsi potilaat, joilla keliakia on hallinnassa pelkällä ruokavaliolla), ärtyvä suolistosairaus Verisuonitauti: kaikentyyppiset vaskuliittiset häiriöt , esim. Wegenerin oireyhtymä, granulomatoosi ja polyangiitti.

Endokriininen: mikä tahansa autoimmuuniprosessiin liittyvä hormonaalinen muutos, esim. Hashimoton oireyhtymä, Graven tauti. HUOMAA: potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidossa, voidaan ottaa mukaan.

Hengityselimet: Aktiivinen keuhkokuume (mikä tahansa alkuperä: tulehduksellinen tai tarttuva), sarkoidoosioireyhtymä.

Ihotauti: Psoriasis, Lupus/SLE (ellei ihosairaus ole koskaan vaatinut systeemistä hoitoa).

Muut: nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti. Aiemmat elinsiirrot, jotka edellyttävät immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä, tai mikä tahansa sairaus, jossa on annettu immunosuppressiivisia aineita, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: systeemiset kortikosteroidit, metotreksaatti, atsatiopriini.

Tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) salpaajat Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus ilman aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vasta keskusteltuaan tutkimuslääkärin kanssa.

Immunosuppressiivisten aineiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä päivästä, lukuun ottamatta intranasaalisia tai inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisolonia (tai vastaavaa kortikosteroidia). Seuraavat poikkeukset ovat sallittuja:

Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).

Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisolonia (tai vastaavaa).

Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkitykseen (esim. TT-esilääkityksenä).

Immuunipuutospotilaat (esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai joilla on ollut aktiivinen primaarinen immuunipuutos).

Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto.

Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto viimeisen 30 päivän aikana. Huomautus: mukaan otetut potilaat eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat tutkimusainetta tai 30 päivän sisällä viimeisestä tutkimusaineen annoksesta.

Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen historia, fyysinen tutkimus ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestit paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiivinen HIV1/2) vasta-aineet).

Potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty seuraavasti: hepatiitti B -ydinvasta-aineen -anti-HBc- ja hepatiitti B -pinta-antigeenin -HbsAg- puuttuminen) ovat kelvollisia.

Tutkijan arvioiden mukaan jokainen potilas katsoi huonoksi lääketieteelliseksi riskiksi vakavan hallitsemattoman lääketieteellisen tai psykiatrisen häiriön, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai jatkuvan tai aktiivisen infektion vuoksi.

Pysyvät toksisuudet (≥Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja vitiligoa.

Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

Vain durvalumabia sisältävät käsivarret: Potilas, jolla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan tutkijan kanssa.

Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai imettävät. Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miespuoliset osallistujat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään riittävää ehkäisyä seulonnasta ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

Potilaat, joilla on vasta-aihe magneettikuvaukseen, mukaan lukien; vasta-aiheiset metalliset implantit, vasta-aiheiset sepelvaltimostentit ja sydämentahdistimet. Kyvyttömyys makaamaan vaakatasossa tai paikallaan magneettikuvauksessa mistä tahansa syystä (esim. klaustrofobia) Tutkijan päätös, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen.